高压氧和恶性肿瘤

20世纪50年代，高压氧(Hyperbaric oxygen ，HBO)作为辅助手段应用于头颈部肿瘤和宫颈癌的放疗病人。此后人们就高压氧治疗与癌症的关系进行了一些研究。大半个世纪以来，尽管有一些新的进展，但在人们心中存在的疑虑和困惑并没解决。

一.高压氧与肿瘤的基础研究

高压氧可以增强癌细胞对放、化疗的敏感性已得到公认。理论上认为癌组织缺氧时对化、放疗的敏感性降低，且其恶性行为增加。高压氧可增加癌组织内的氧及自由基，化、放疗杀死癌细胞依赖氧自由基。另外高压氧增敏化、放疗的机制还与高压氧改变细胞周期有关。所以高压氧被定为可辅助放、化疗应用于恶性肿瘤。关于高压氧是促进肿瘤生长还是抑制肿瘤生长还存在分歧，为谨慎起见，至目前为止高压氧定为恶性肿瘤的相对禁忌证尚无人提出将其取消。

(一)肿瘤与乏氧

许多临床试验证明实体瘤内存在乏氧 。在不同条件下对胶质瘤组织中氧分压的变化进行了研究。他们在局麻下通过CT 导引的立体定向外科技术将克拉克电极(Disposable Clarktype elect rodes) 插入且留置在肿瘤内和肿瘤的周边， 结果发现肿瘤周边的氧分压无论在病人清醒还是睡眠状态下均明显的高于肿瘤内部。吸空气时，两者最大平均氧分压分别为( 15.8±11. 2) mmHg 和(9.2 ±7.9)mmHg ，两者差别有统计学意义。在全麻开颅手术下测量肿瘤氧分压，发现肿瘤周围脑组织和肿瘤内的平均氧分压分别为(59.8±6.5) mmHg和(15.3±2.3)mmHg。证明乏氧区域位于肿瘤内部而非肿瘤周边或肿瘤周围脑组织。

乏氧细胞的产生主要包括两个方面：(1)恶性肿瘤细胞团是来源于单个恶变的细胞呈典型的克隆性生长而形成。这种由单个细胞发生的肿瘤细胞的生长可因缺氧而受到限制，因随瘤细胞团的增加，细胞团氧分压逐渐降低。当瘤细胞团的直征达200~300 um时，瘤细胞显著缺氧。在这种乏氧状态下，细胞内的代谢，一些基因和蛋白的表达发生改变，诱导肿瘤血管产生，给肿瘤提供营养和氧，以保证肿瘤的生长。然而尽管新生血管生长迅速，但对于大多数快速生长的肿瘤来说，新生的血管仍不能有效地提供足够的氧。围绕在血管周围的细胞快速增殖，不断把一些细胞推出100~150um的氧有效弥散范围，使这些细胞乏氧。这种由于从毛细血管弥散的氧不足而产生的乏氧称为慢性乏氧。(2)肿瘤的营养血管阻断或血流减慢而引起血管周围的肿瘤细胞广泛乏氧，这种由于肿瘤内正常血流的阻断引起的乏氧称为急性乏氧。

越来越多的临床研究表明，乏氧不仅能引起肿瘤对放疗的抗拒性，而且能增加肿瘤的侵袭性。活体肿瘤内的缺氧、灌注不足和代谢改变也会导致肿瘤对许多常用的抗癌药的抵抗。治疗时乏氧而使瘤细胞对化疗产生不敏感，会影响到化疗、放疗以及联合治疗的效果。此外，越来越多的实验室研究表明细胞暴露在不利的微环境下时，将会产生短暂的基因表达改变，诱导突变。这种不利的暴露，会驱使细胞群表现为更恶性更具侵越性。因此乏氧可能使低度恶性的细胞进化为具有浸润性、对治疗抵抗的恶性细胞。另外乏氧还可刺激血管内皮生长因子活性，诱导肿瘤血管产生，促进恶性肿瘤转移。

(二)高压氧与乏氧

在高压氧下溶解在血浆中物理溶解氧大量增加，氧的弥散半径增加，从而可改善肿瘤乏氧。在不同条件下对胶质瘤组织中氧分压的变化进行了研究。吸纯氧并不能明显提高氧分压。高压氧治疗，两个区域的氧分压水平均明显提高，且高压氧治疗后15分钟还维持在较高的氧分压水平。

(三)高压氧与肿瘤内活性氧

活性氧(Reactive oxygen species，ROS)包括以自由基形式存在和不以自由基形式存在的具有高活性的中间产物。前者有O2.-、OH.，后者包括H2O2、脂质过氧产物(ROOH)。活性氧对细胞的作用与其浓度有关。研究表明：低浓度促进细胞生长;中浓度促进细胞凋亡;高浓度导致细胞坏死。在正常生物体内，活性氧的产生与清除可维持在一种较低水平的有益无害的平衡状态。一方面，活性氧在正常细胞新陈代谢中不断地产生，并且参与了正常机体内各种有益的作用： 如机体防卫作用和某些生理活性物质的合成等。另一方面，在机体生长发育阶段或正常运转阶段，即使某种活性氧的产生多了一些，也会被机体内的各种活性氧清除剂所清除，而不至于加害人体。正常需氧细胞有较强的抗氧化能力，可防御ROS所致的损伤效应，并可持续在“氧包围(siege)”下生存，即它们的生存取决于ROS与抗氧化剂之间的平衡。以往研究发现：几乎所有癌细胞的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性都明显低于正常细胞。而这几种酶是细胞清除活性氧的主要酶， 所以癌细胞清除活性氧的能力低下，对活性氧十分敏感。 也就是说，活性氧对癌细胞有选择性杀伤力。

高压氧促进机体活性氧增多，促使肿瘤坏死。研究发现[16]高压氧组老鼠的肉瘤组织内氧自由基和丙二醛含量明显比对照组高，同时肉瘤组织坏死发生率和老鼠生存率也高于对照组。从而得出结论，高压氧能加速癌细胞的坏死。

(四)高压氧与肿瘤细胞周期

有报道显示，高压氧能影响细胞周期，处于DNA 合成后期和有丝分裂期的瘤细胞明显多于未经HBO 暴露者，提示高压氧可促使离体鼻咽癌CNE2细胞进入细胞有丝分裂的DNA 合成后期和有丝分裂期。而处于这两期的肿瘤细胞正是对肿瘤放、化疗的最敏感期。

我科研究发现常规高压氧可改变细胞增殖周期。

(五)高压氧提高机体对肿瘤的免疫力

对HBO在抗肿瘤免疫中的作用作了研究。结果发现HBO不但可以减缓肿瘤生长，加快肿瘤破溃，同时检测发现HBO组动物的巨噬细胞杀伤率明显增高，自然杀伤细胞、非特异性杀肿瘤细胞、细胞毒性T淋巴细胞活性明显增强。还有学者提出HBO 能提高机体的补体活性以及诱导巨噬细胞分泌α2肿瘤坏死因子等。提示HBO在增强机体抗肿瘤免疫活性方面具有一定作用。

高压氧能有效改善细胞乏氧，增敏肿瘤细胞的放化疗反应，提高肿瘤的局部控制，降低转移率和患者死亡率。在我国高压氧辅助治疗恶性肿瘤在临床还处于探索阶段，在临床上有广阔的应用前景。