2021年第一季度全球新药上市汇总及分析

1. Ripretinib （瑞派替尼）

概述

Ripretinib已经于2020年5月15日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，于2020年6月19日获得加拿大卫生部（HC-SC）批准，该药由Deciphera Pharmaceuticals研发、销售，商品名为QinlockTM。Ripretinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以靶向抑制野生型、原发和次发突变的KIT激酶、血小板衍生因子受体A激酶（PDGFRA）等。该药被批准用于治疗曾接受过3种激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。QinlockTM是一种口服用片剂，规格为150 mg。推荐用药为150mg，每天一次。

研发里程碑

该化合物于2014年因治疗胃肠道间质瘤而获得美国孤儿药资格，2019年被FDA认证为治疗晚期GIST患者的突破性疗法。

7. Darolutamide 达罗他胺

概述

Darolutamide于2019年7月30日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，于2020年3月27日获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，商品名为Nubeqa®。该药最早由Orion研发，2014年6月，Bayer获得该药治疗前列腺癌的全球开发和商业化授权。

Nubeqa®是一种非甾体雄激素受体（Androgen Receptor, AR）抑制剂，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的治疗。

Nubeqa®是一种口服片剂，每片含有300 mgdarolutamide。推荐剂量为600 mg（2片）。口服，每日2次，整片吞咽，随餐服用。

临床药理及临床结果

Darolutamide通过阻断核转位抑制雄激素受体功能，并且当雄激素受体过表达时不具有激动剂活性。此次批准，基于关键性III期临床研究ARAMIS的数据（NCT02200614）。结果显示，在nmCRPC患者中，与安慰剂+雄激素剥夺疗法（ADT）相比，darolutamide+ADT方案显著延长了无转移生存期（中位MFS：40.4个月vs 18.4个月，p＜0.0001）、将疾病转移或死亡风险显著降低了59%。该研究中，与安慰剂+ADT相比，darolutamide+ADT方案显示出良好的安全性。

新药加快程序资格认定

Edarbyclor®为口服片剂，有两种规格，每片含有40mg阿齐沙坦酯钾盐和12.5mg或25mg氯噻酮。推荐初始剂量为每日服用一片40/12.5mg规格的片剂，在服用1～2周内血压明显下降，2-4周后可根据降压需求将剂量增加至40/25mg。

10. Burosumab布罗索尤单抗

概述

Burosumab是一种全人源IgG1型单克隆抗体，靶向于成纤维细胞生长因子23（FGF23），批准用于治疗X连锁低磷酸盐血症（XLH）。这是首个获批治疗1岁及以上儿童和成年人的X连锁低磷血症（XLH）的药物。XLH是一种罕见的遗传性软骨病，会造成血液中磷含量低，导致儿童和青少年的骨骼生长和发育受损，并使其一生都有骨矿化的问题。

该药也处于治疗肿瘤性骨软化症（TIO）的临床二期试验阶段。

Crysvita®是一种静脉注射液，每瓶（1 mL）含10 mg、20 mg或30 mg的Burosumab。推荐初始剂量为为0.4 mg/kg，此后每次0.8 mg/kg，两周一次。

研发里程碑

Burosumab已于2018年2月19日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2018年4月17日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Crysvita®。

欧盟篇

1. Risdiplam

上市时间

概述

Risdiplam于2020年8月7日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由GENENTECH INC研发与上市，商品名为EVRYSDI®。

Risdiplam是一种运动神经元生存蛋白2（SMN2）调节剂，潜在治疗脊髓性肌萎缩。该药最初由PTC Therapeutics研发，后授权给罗氏。2019年11月25日，罗氏旗下的基因泰克宣布FDA受理其口服制剂的上市申请，并授予其优先审评资格。PDUFA日期为2020年5月24日。

EVRYSDI®为口服液，60mg risdiplam为粉末，可制成0.75 mg / mL溶液。2个月至2岁以下0.2 mg / kg；2岁及以上体重不超过20公斤0.25毫克/公斤；2岁及以上，体重20公斤或以上5毫克。

概述

Pemigatinib于2020年4月17日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2021年3月26日获得日本批准上市，由Incyte开发并上市销售，商品名为PemazyreTM。

Pemigatinib是一种成纤维细胞生长因子受体FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制剂，可以抑制FGFR 1-3的磷酸化和信号转导，并降低FGFR扩增和融合的癌细胞的细胞活性。本品被批准用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，该基因融合或重排由FDA批准的测试方法检测。

PemazyreTM为口服片剂，每片含有4.5 mg、9 mg或13.5 mg的pemigatinib。推荐剂量为每21天治疗周期中连续14天每日一次13.5 mg，随后停药7天。

Pemigatinib目前处于治疗淋巴细胞白血病、髓性白血病、实体瘤和泌尿生殖系统癌症的临床二期研究，治疗癌症的临床一/二期研究。

临床结果

Pemigatinib治疗无法切除的胆管癌、转移性胆管癌，在2018年欧洲肿瘤医学会上公布的临床二期中期研究结果显示转移性胆管癌或手术无法切除的胆管癌患者pemigatinib的总体反应率（ORR）为40％，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月。

概述

Selinexor由KaryopharmTherapeutics研发，于2019年7月3日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Xpovio®。2018年5月24日，Karyopharm Therapeutics与德琪医药签订协议，德琪医药将拥有在中国大陆和澳门开发和商业化Selinexor的所有肿瘤适应症的权利。

Selinexor是一种输出蛋白-1（XPO1）拮抗剂，用于治疗5种现有疗法耐药的高度难治性多发性骨髓瘤（MM），此类患者既往已接受了一下治疗，即2种蛋白酶体抑制剂（PIs）—Velcade®（硼替佐米）和Kyprolis®（卡非佐米），2种免疫调节剂（IMiDs）—Revlimid®（来那度胺）和Pomalyst®（泊马度胺）以及CD38单克隆抗体Darzalex®（daratumumab）。他们至少对1种PI、至少1种IMiD和Darzalex®及最新接受的疗法难治。

Xpovio®为口服片剂，每片含20 mgSelinexor，起始推荐剂量为80 mg，与地塞米松联合服用，每周第一天和第三天服用。

研发里程碑

Selinexor提交的治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的NDA申请已获FDA优先审查，另外处在开展治疗脂肪肉瘤的临床三期试验和治疗子宫内膜癌的临床二/三期试验已经治疗急性骨髓性白血病的临床二期。

该化合物用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤（包括Richter's Transformation）与多发性骨髓瘤的研究，也处于临床二期。

该化合物的另一项研究也处于临床二期，用于治疗转移性乳腺癌，小细胞肺癌(SCLC)，转移性前列腺癌(CRPC)，鳞状细胞癌，多形性成胶质细胞瘤，骨髓异常增生综合征(MDS)与神经内分泌肿瘤。

4.Tucatinib

上市时间

概述

Tucatinib于2020年4月17日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由Seattle Genetics研发及上市销售，商品名为Tukysa®。

Tucatinib是一种靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂。体外实验中，tucatinib可以抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和Akt信号通路以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中表达出抗肿瘤活性。本品被批准与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗患有晚期的不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌的成人患者，包括在转移状态下既往接受了1种或多种抗HER2治疗方案的脑转移患者。

Tukysa®为口服薄膜包衣片剂，每片含有50 mg或150 mg的tucatinib。推荐的治疗方案为与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，每日两次口服300 mg。

研发里程碑

该化合物最初由Array BioPharma研发，之后授权给Oncothyreon。

概述

Moxetumomab pasudotox由阿斯利康公司研发，于2018年9月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Lumoxiti®。该产品获得FDA优先审评资格，2013年被欧洲EMA认证为治疗B淋巴细胞性白血病/淋巴瘤的孤儿药。

Lumoxiti®是一种重组的靶向于CD22的细胞毒素，被批准用于治疗毛细胞白血病的。

Lumoxiti®是一种静脉注射用注射剂，每1小瓶含有1 mg冻干粉。推荐剂量为静脉滴注0.04 mg/kg，每次滴注30min以上，28天为一个周期，第1、3、5天滴注。

临床结果

Lumoxiti®的获批是基于一项单臂的开放性的临床三期试验，该试验对80名至少两次接受过HCL治疗的患者进行了全身治疗。试验的主要终点是持久的完全反应，试验中30％的患者达到持久CR，总体反应率（对治疗有部分或完全反应的患者数）为75％。血液学缓解率为80%。

6.Fedratinib

上市时间

概述

Fedratinib于2019年8月16日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由Impact Biomedicines在美国上市销售，商品名为Inrebic®。Fedratinib最初由TargeGen研发，2010年TargeGen被赛诺菲收购。但是由于临床试验中出现罕见的韦尼克脑病（Wernicke's encephalopathy，WE）并发症，FDA在2013年底叫停了fedratinib的临床研究，赛诺菲随即宣布暂停fedratinib的全部临床试验，放弃开发fedratinib。然而，该药的发明人John Hood博士成立Impact Biomedicines收购了fedratinib，并分析出现该副作用的原因可能与患者的维生素B1缺乏有关。后鉴于骨髓纤维化迫切的临床需要，FDA在2017年8月撤销了该药的临床暂停指令。2018年1月，新基公司收购了ImpactBiomedicines。

Inrebic®是一种JAK2和FLT3抑制剂，被批准用于治疗中高风险原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化（原发性血小板增多症后骨髓纤维化或真性红细胞增多症后骨髓纤维化）。

Inrebic®为口服胶囊剂，每颗含100 mg的fedratinib。推荐剂量为对于基线血小板计数大于或等于50x109/L的患者，每日口服400 mg，随餐与否均可。对于服用强CYP3A抑制剂或伴有严重肾功能不全的患者，需酌情降低剂量。

临床结果

Inrebic®在美国获批上市主要基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床三期试验（JAKARTA试验，NCT01437787）的积极结果。主要衡量疗效指标是6个周期后MRI或CT检测的患者脾脏体积缩小>35%的患者比例。结果表明：37%接受Inrebic®治疗的患者脾脏体积缩小>35%，安慰剂组为1%；40%的患者骨髓纤维化综合评分改善超过50%，安慰剂组为9%。上述两项结果显示，接受Inrebic®治疗的结果显著优于安慰剂组。

7. Fostemsavir Tromethamine

上市时间

概述

Fostemsavir已经于2020年7月2日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，该药由ViiV Healthcare研发、销售，商品名为Rukobia®.

Fostemsavir是一种靶向HIV病毒包膜糖蛋白的抑制剂，被批准用于治疗多重耐药的I型HIV感染。

Rukobia®是一种口服用缓释片，每片含有600 mg。推荐没每天服用两次，一次一片。

该药最初是由Bristol-Myers Squibb发现的，2016年2月，BMS将其包含BMS-986173在内的HIV药物研发管线剥离给ViiV Healthcare（由GSK拥有，辉瑞公司和盐野义作为股东）。

研发里程碑

概述

Fam-trastuzumab deruxtecan已经于2019年12月20获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，于2020年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由第一三共研发并上市销售，商品名为Enhertu®。

Fam-trastuzumab deruxtecan是一种靶向于HER2的抗体偶联药物，由3部分构成：1）重组人源化IgG1 kappa型抗HER2单克隆抗体trastuzumab；2）组织蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效负载为拓扑异构酶I抑制作用的喜树碱衍生物。有效负载通过linker偶联到单抗的半胱氨酰上，药物单抗比率DAR平均为8。本品被批准用于既往接受至少2种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。

Enhertu®是一种静脉滴注用冻干粉末，每瓶中含有100 mg的fam-trastuzumab deruxtecan。推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周输注1次。

药理作用和临床试验解析

人源化HER2抗体通过组织蛋白酶B活化的GGFG四肽linker与拓扑异构酶I抑制剂有效负载进行偶联，并引入一小段自裂解结构。四肽linker被设计用于在细胞内释放时递送增强细胞毒性有效负载（或化学疗法）对癌细胞的破坏并减少全身的暴露量。DS-8201a释放出来的是Exatecan的衍生物Dxd，并且研究发现其不被细胞膜上的“药泵”排出从而可以克服耐药问题。这一系列的新发现让DS-8201a一路高歌猛进，甚至直接挑战经HER2靶点治疗药物（曲妥单抗、帕妥珠单抗以及T-DM1）治疗无效的HER2阳性转移性乳腺癌。在其它Her2阳性的肿瘤（如胃癌、肺癌）治疗上，DS-8201a同样展现出很不错的效果，目前该ADC正进行入三期临床实验，有望快速上市。

乳腺癌|临床一期研究（NCT02564900）纳入T-DM1治疗后的HER2+乳腺癌，曲妥珠单抗治疗后HER2低表达（IHC 1+或2+，ISH-）的乳腺癌，99例HER2+乳腺癌患者使用DS-8201的客观缓解率为54.5%，疾病控制率为93.9%，给药剂量为5.4或6.4 mg/kg，患者中位年龄为59岁，中位接受过4个方案的前线治疗。在数据截止时，大部分受试者仍在治疗中。2018年9月，DaiichiSankyo宣布正式启动两项临床三期多中心研究，以评估DS-8201治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效。目前针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗指南建议将Trastuzumab、Pertuzumab和紫杉烷联合作为一线治疗。对于初次治疗后癌症进展的患者，采用T-DM1疗法进行二线治疗，而在二线治疗后仍旧进展的患者，目前已经没有标准疗法。

NSCLC| 2018年9月，Daiichi Sankyo今日宣布在加拿大多伦多国际肺癌研究协会主办的IASLC第19届世界肺癌大会上口头汇报了ADC药物[Fam-]Trastuzumabderuxtecan治疗HER2阳性非小细胞肺癌研究的I期临床最新数据。这项对11名HER2突变的非小细胞肺癌患者进行的最新亚组分析显示，DS-8201治疗的总有效率为72.7%，疾病控制率为100%，患者的中位反应持续时间已经达到11.5个月，中位无进展生存率已经达到14.1个月。

胃癌|在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠癌专题讨论会上，第一三共制药公布之前接受过药物trastuzumab及化疗的HER2表达胃癌亚组患者中的临床一期亚组初步分析结果显示，DS-8201获得了经证实的45.5%的总缓解率（20/44）和81.8%的疾病控制率（36/44），中位缓解持续时间为7.0个月（95%CI：NR），生存分析Kaplan-Meier下的中位无进展生存期为5.8个月（95%CI：3.0，8.3）。在数据截止收集时，44名患者中共有17人在继续接受治疗。基于这些临床一期数据，公司正在招募关键性临床二期研究DESTINY-Gastric01（NCT03329690）患者。

新药加快程序资格认定

Trastuzumab deruxtecan 市场预测：

EvaluatePharma近日发布《EP Vantage 2019 Preview》报告，采用净现值法（NPV）对在研新药Trastuzumab deruxtecan的市场潜力进行了评估，得出该重磅药物的NPV为43亿美元。

阿斯利康向第一三共（Daiichi Sankyo）支付13.5亿美元首付款，以及后续的研发注册和商业里程金，交易金额总计69亿美元。

研发发展

第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯利康在宣布合作之后，也公布了上市计划，将向FDA提交上市申请的时间从原来的2020年提前到2019上半财年（日本企业财年是每年4月到次年3月）。而阿斯利康则表示会在2019下半年向FDA提交上市申请，综合双方信息可以推断应是在2019年第三季度。鉴于突破性疗法资格，PDUFA日期会在2020年第一季度。如果能够顺利获得美国FDA批准，将对DS-8201在其他地区药品监管机构审批产生积极影响。

药物基本信息

9. Tagraxofusp-erzs

上市时间

概述

Tagraxofusp-erzs已经于2018年12月21日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Elzonris®。该药最初由德州农工大健康科学中心医学院开发，之后Stemline Therapeutics公司获得了该药的开发和商业化授权。

Elzonris®是一种靶向CD123的细胞毒素，是由白介素-3和白喉毒素部分片段形成的重组融合蛋白。该药被批准用于治疗急性浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）的成人及2岁以上的儿童患者。

Elzonris®是一种用于静脉注射的溶液。每次注射之前要预注射H1组胺拮抗剂（对乙酰氨基酚、皮质类固醇）和H2组胺拮抗剂。推荐用药为每天按体重12 mcg/kg，15分钟内给药。连续注射5天，间隔视情况而定，21天为一个治疗周期。第一个治疗周期需要在住院期间进行，之后的用药周期可以在院内外进行。

研发里程碑

Tagraxofusp-erzs分别获得FDA（2011年）、EMA（2016年）用于治疗急性髓系白血病的孤儿药资格。

10.BaloxavirMarboxil

上市时间

概述

Baloxavir Marboxil 由盐野义公司研发，于2018年2月23日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后于2018年10月24日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Xofluza®。2018年6月29日盐野义制药向台湾提交了巴洛沙韦的NDA，用于治疗12岁及以上流感患者。

Xofluza®是一种不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制的药物，是全球首个获批上市的聚合酶酸性蛋白内切酶抑制剂，旨在抑制流感病毒中的CAP帽子结构依赖性内切核酸酶，该酶对于流感病毒的复制必不可少。Xofluza®被批准用于治疗甲型流感病毒感染和乙型流感病毒感染。

Xofluza®为口服片剂，每片含10 mg和20 mg Baloxavir Marboxil。

另一项是在美国和日本开展的临床三期试验（NCT02954354，CAPSTONE-1），入组患者为体重在40 kg以上的12-64岁的1436名成人或青少年患者。试验组单次口服Xofluza®（40或80 mg），对照组单次口服安慰剂或奥司他韦（75mg，每日2次，连服5天）。与安慰剂相比，它能够将流感症状的持续时间减少26.5个小时(53.7 h vs. 80.2 h，p<0.0001），将病毒从体内释放的持续时间显著减少(24 vs. 96 h，p<0.0001)。与奥司他韦组相比，Xofluza®在减弱流感症状方面的效果相同（流感症状缓解时间为：54h vs. 54h，p<0.0001），但是一个显著的区别是病毒从患者身体中的释放的持续时间显著缩短（24.0 vs. 72.0h，p＜0.001）。

2018年10月，巴洛沙韦在高危个体流感相关并发症中的全球Ⅲ期研究（NCT02949011、CAPSTONE-2）的最新结果公布。结果显示，巴洛沙韦较安慰剂显著改善主要终点——改善流感症状时间（TTIIS，中位时间为73.2h vs 102.3 h，P＜0.0001），并达到研究主要目标。在流感病毒亚型分析中，巴洛沙韦较安慰剂显著缩短A/H3N2和B型流感病毒的TTIIS（中位数时间分别为75.4h vs 100.4 h，P＜0.05；74.6h vs 100.6 h，P＜0.05）。