CAR-T疗法FDA连批5款，国内3种研发模式齐推进

CAR-T细胞疗法是最具创新性的基因疗法之一。该疗法主要用于治疗血液癌症，将患者的T细胞提取并修饰为CAR-T细胞，以精确地攻击癌细胞。如今，随着CAR-T细胞疗法在全球陆续获得批准，国内近期有望迎来该类药物的上市。

5款CAR-T细胞疗法在美获批

目前，已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。

01Kymriah（tisagenlecleucel）

05Abecma（idecabtagene vicleucel）

Abecma是获得FDA批准的首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。BCMA是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上普遍表达的蛋白，它是这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。其他4款CAR-T细胞疗法均是靶向抗原CD19，CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。

国内CAR-T细胞疗法开发

而在我国，尽管目前尚无CAR-T细胞疗法获批上市，不过从ClinicalTrials.gov上CAR-T细胞疗法临床试验注册登记数量的区域分布来看，中国已经超越欧美，成为当今世界上CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家，不久的将来有望迎来多款CAR-T细胞疗法上市。

而国内CAR-T细胞疗法的开发主要通过合作引进开发、外企独自开发和国内企业自主开发三种模式。

01合作引进开发

全球领先的CAR-T细胞疗法生物技术公司，通过与国内企业合资成立公司，优势互补，进行技术引进合作开发已成为快速进军中国市场的捷径。

Yescarta（益基利仑赛注射液，代号FKC876）由上海复星医药集团与Kite Pharma（凯特制药）成立的合资企业复星凯特生物科技有限公司（FOSUN Kite）开发。从2017年4月复星凯特生物科技有限公司引进Yescarta，到2020年2月FKC876新药上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，用时不到3年。该产品是复星凯特在中国推进商业化的第一款CAR-T细胞治疗产品，也是国家药品监督管理局正式受理上市申请的第一款CAR-T细胞治疗产品。FKC876已于2020年3月被纳入优先审评，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

02国内企业自主开发

03外企独自开发

作为CAR-T细胞疗法领域的主要领导者，实力雄厚的诺华选择在中国独自开发全球首款获批的CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)。2019年8月12日，诺华在我国提交了CTL019的临床试验申请，已获得CDE受理。目前Tisagenlecleucel治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的试验在国内正在开展Ⅲ期临床试验研究。

延伸阅读：临床应用的困境

作为一项革命性的技术，CAR-T细胞疗法广泛应用还面临着重重困难。

01后勤问题

CAR-T细胞疗法的工作原理是首先通过一条静脉输液管线去除患者的血液。然后将包括T细胞在内的白细胞去除，然后再通过另一条静脉输液管线将血重新注入患者体内。去除后，将T细胞分离并送到实验室，在实验室中通过添加特异性嵌合抗原受体（CAR）对其进行遗传改造。通常需要几个星期才能完成治疗所需的大量T细胞的制备。

每种CAR-T细胞疗法的独特性质都会造成许多制造和后勤问题，而诺华公司就是其中一个面临重大困难的公司。2017年8月，诺华Kymriah获得FDA批准，但是截至2019年底，该公司仅将这些疗法运送给约1800名患有血液癌的患者。尽管患者数量似乎很少，但考虑到每种产品必须根据患者自身的免疫细胞进行个性化处理，这也是一个令人印象深刻的里程碑。该过程通常需要公司平均花费21天才能完成，由于需要治疗的患者往往病情严重，因此在时间上异常紧迫。

但是，由于规格或制造问题，诺华大约有10％根本无法正常供药。

另外，FDA对Kymriah的要求之一是，该产品至少包含80％的活T细胞，这已从临床试验中设定的70％阈值改变了，并且也比其他批准治疗的国家更高。这是由于FDA认为低于80％都可能造成安全隐患。该规定使诺华感到异常沮丧。

02价格问题

无可否认，CAR-T细胞疗法是对以前治疗血液癌症方法的一种改进。在获得FDA批准之前，像淋巴瘤这样的疾病只能通过联合化疗方案来治疗。根据各种信息，CAR-T细胞疗法治疗可使约60％的患者长期持久缓解。

诺华的Kymriah的临床试验显示，对标准治疗无反应的白血病患者的缓解率达83％。吉利德的Yescarta也能使侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的缓解率达到72％。

但是由于CAR-T细胞疗法个性化和复杂的生物工程过程，开发成本预计会很昂贵。据各公司在美国产品定价，诺华Kymriah治疗白血病费用为47.5万美元；Yescarta治疗淋巴瘤费用为37.3万美元；Breyanzi治疗淋巴瘤费用为42.8363万美元。而新上市Abecma治疗多发性骨髓瘤费用同样不菲，为41.95万美元。

而且对于这个巨大的治疗价格是否真的具有成本效益还存在争议。

03实体瘤适应症待攻克

尽管CAR-T治疗已被认为可以成功治疗血液癌症，但就治疗其他类型癌症如实体瘤而言，目前尚未取得实质性进展。

血液癌中的CAR-T治疗之所以行之有效，是因为它们是B细胞的恶性肿瘤，可以彻底清除掉，但是实体瘤没有B细胞等效物。静脉注射时，CAR-T细胞难以进入到实体瘤。更复杂的是，每种不同类型的器官都有不同的免疫微环境，这使得在不同类型的癌症患者中测试CAR-T成为一项挑战。

尽管如此，包括研究机构和生物技术公司，都在进行CAR-T治疗实体瘤进行各种研究。

CAR-T细胞疗法可能会改变癌症的治疗方式，并且在治疗血液癌症中的有限使用是成功的，但是其成本可能会限制该治疗方法的普及程度。

对制药公司来说，产品上市后的市场推广也同样面临挑战，如该领域2款于2017年批准产品上市3年后，2020年销售额为：吉利德的Yescarta在全球获得了5.63亿美元的收入，而诺华的Kymriah则获得了4.74亿美元的收入，这些销售数据与肿瘤领域的其他疗法（如小分子和单克隆抗体等）相比，可能算是表现平平。