甲状腺癌领域再添重磅产品 泽璟、基石、百济领跑国内创新！

随着发病率的逐渐走高，甲状腺癌已受到越来越高的关注！2020年5月，美国FDA批准了高选择性RET抑制剂Selpercatinib，这也是甲状腺癌靶向药物时隔5年后的重磅产品！而国内，无论是对于甲状腺癌这个适应症，还是RET这个肿瘤靶点，均有知名药企布局，且已接近收获期。

发病率呈上升趋势

据2018年国际癌症研究机构IARC的数据推测，全球甲状腺癌发病率约为6.7/10万；在中国，每年新增病例＞19万（194,232例）。

根据肿瘤的组织来源及分化程度，甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状腺癌、甲状腺未分化癌及甲状腺髓样癌；而分化型甲状腺癌（DTC）起源于甲状腺滤泡细胞，是甲状腺癌中最为常见的类型，占甲状腺癌总体的95%以上。

图1.1 全球甲状腺癌发病率概况

（图片源：Nature Reviews | Endocrinology. doi.org/10.1038/s41574-019-0263-x）

甲状腺癌危害程度及突变基因分型

临床发现，绝大部分甲状腺癌可以通过手术及规范化治疗达到控制疾病的目的，但仍有部分分化程度差、侵袭性强、摄碘不理想的分化型甲状腺癌以及髓样癌或未分化癌等难治性甲状腺癌的疗效不理想，生存率明显下降，是目前诊治的难点和热点。

从原癌基因的角度来看甲状腺癌，常见的基因突变包括：1）BRAF突变甲状腺乳头状癌病人BRAF阳性率为45％，对于BRAF突变阳性者，90％的伴有V600E重组，常与甲状腺肿瘤侵袭、淋巴结和远处转移等肿瘤进展有关；2）RET/PTC重排RET基因在甲状腺髓样癌中与系或体细胞突变密切相关，RET/PTC约占7％；3）RAS基因突变RAS突变通常有合并其他类型的变异，RAS突变阳性多为甲状腺乳头状癌滤泡亚型或甲状腺腺瘤向甲状腺滤泡癌的转变阶段。

图2.1 甲状腺癌相关基因突变位点

（图片源：Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma. doi.org/10.1016/j.path.2019.08.002）

上市靶向药物统计

当前，已获美国FDA批准用于甲状腺癌治疗的靶向药物约7个。

最初的品种为2015年上市的首个多靶点药物索拉非尼，其适应症“局部复发或转移、放射性碘难治性分化型甲状腺癌”是于2013年通过优先审评通过的。而在我国，2017年7月，由SFDA批准其用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

索拉非尼之后，美国FDA先后批准凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Cabozantinib）、曲美替尼（Trametinib）、达拉非尼（Dabrafenib）、乐伐替尼（Lenvatinib）上市，并相继获批了甲状腺癌方向的适应症。

而在2015年乐伐替尼上市之后，时隔5年即2020年5月，甲状腺癌领域再添靶向新药Selpercatinib，用于“RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌”的治疗。

PS：上述7个替尼类品种，现大都是10亿美元品种。

表3.1 2005-2020年甲状腺癌靶向治疗/上市药物统计

图5.1：泽璟生物-多纳非尼国内开发状态

（图片源：http://www.zelgen.com/chanpinxian/）

RET抑制剂全球化进程：基石、百济

国内制药公司对于RET抑制剂的开发，全球进度最快的为基石药业开发的Pralsetinib（非小细胞肺癌），现已进入NDA阶段（FDA）；而百济神州开发的Sitravatinib，也已进入到临床III期。

Pralsetinib，最初的开发公司为Blueprint Medicines，2017年即完成了临床I/II期试验，初步完成了安全性、耐受性、药代、药效的验证；2018年基石药业获得了该品种于大中华地区的开发和商业化权利；除NSCLC，甲状腺癌的临床试验也在开展当中。

图5.2：基石药业高阶段pipeline

（图片源：http://www.cstonepharma.com/develop/p3.html）

Sitravatinib，最初的开发公司为Mirati Therapeutics，进入III期（FDA）临床的适应症也是NSCLC；2018年百济神州签订了该品种的独家授权协议，以获得在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰等地对Sitravatinib开发、生产和商业化。

图5.3：百济神州Sitravatinib国内开发状态

（图片源：https://www.beigene.cn/science-and-product-portfolio/pipeline）

且除上述RET抑制剂开发状态较高、甲状腺癌药物开发进程较快的企业及相关品种外，国内对于RET抑制剂的开发还有沈阳药科大学开发的QBH-196、以及石药中奇制药的HA121-28；而甲状腺癌治疗药物方面，和记黄埔、正大天晴、复宏汉霖、药明康德等均有产品布局。