食道癌的靶向治疗

食管癌是种异质性疾病。病理类型分为鳞癌和腺癌两种类型食管癌存在巨大的病因学和遗传学差异。世界范围内，食管腺癌的发病率逐年上升，而食管鳞癌发病率下降。因此，食管腺癌和食管鳞癌是完全不同的两种疾病。伴随着分子靶向药物的发展，食管癌分子病理学研究迫在眉睫。

1　表皮生长因子受体靶向的治疗

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR ) 属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，是原癌基因C-erbB-1的表达产物，能调控细胞生长、分化和血管生成及凋亡,其信号通路与恶性肿瘤的生长、侵袭及转移关系密切。大多数上皮来源的恶性肿瘤存在EGFR过度表达,其中百分之四十到八十食管癌患者伴EGFR高表达。

针对EGFR靶点的药物主要有两类，一类是作用于其胞内酪氨酸激酶ATP结合区的小分子化合物抑制剂，另一种是作用于EGFR胞体配体结合区的单克隆抗体。

1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)

EGFR酪氨酸激酶抑制剂是通过对酪氨酸激酶磷酸化的抑制,阻断酪氨酸自身磷酸化,从而抑制EGFR激活,加速细胞凋亡,减少肿瘤浸润和转移。代表药主要是吉非替尼和厄洛替尼。

易瑞沙(吉非替尼, Gefitinib)初步临床试验显示对于治疗晚期非小细胞肺癌有较好的疗效。近来已有多项研究评估易瑞沙治疗食管癌的疗效，研究提示：单药吉非替尼二线治疗食管癌，对于食管鳞癌、女性、过表达EGFR的病例的治疗效果较传统化疗有较明显的优势，这与该药在治疗非小细胞肺癌上的特性相似。单药二线治疗食管癌总控率大约在百分之三十到五十。此外,易瑞沙不仅具有抗肿瘤活性,还能增强EGFR阳性肿瘤细胞的放射敏感性,与放疗联合能提高食管癌的疗效。

特罗凯(厄洛替尼，Tarceva) 研究表明厄洛替尼联合放疗能明显提高疗效，美国西南肿瘤学会(SWOG)报道厄洛替尼单药治疗食管腺癌患者,患者能够耐受,有较好的疗效。目前,厄洛替尼的研究集中在与化疗药物联合应用方面，但尚未有明确的令人信服的报道。

虽然已有多项研究显示，表皮生长因子受体抑制剂联合化放疗具有较好的有效性和安全性，但需要进一步的大样本、多中心、随机的临床实验来证实。

1.2 针对EGFR的单克隆抗体

针对EGFR单抗药物代表药是西妥昔单抗，其联合化疗或放疗具有较好的作用，提示该类药物可能成为将来治疗食管癌的标准方案的组分之一。国外一项研究报道给予西妥昔单抗、紫杉醇、卡铂，同期50.4Gy放疗，持续6周治疗食管癌，显示西妥昔单抗可能增加皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。

目前，针对EGFR单抗药物治疗，初步研究显示曲妥珠单抗治疗Her-2过表达的食管腺癌也具有增敏放疗的作用，仍待进一步临床试验来证实。

2 肿瘤血管生成抑制剂

血管内皮细胞生长因子(VEGF)与其受体(VEGFR-1)在诱导血管生成中起重要作用，抗血管生成治疗可能成为另一个潜在的食管癌治疗靶点。

VEGFR在正常食管组织中表达低下,百分之三十至六十食管癌患者的病理组织过表达血管内皮生长因子。贝伐单抗(Avastin)是第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，它不仅能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤内血管新生，延缓肿瘤生长和转移。在与化疗药物联合使用时,能使血管通透性增加,促进药物向肿瘤内渗透,达到增敏的效果。对于食管癌的治疗,贝伐单抗目前还处于研究初期,大部分研究仅限于腺癌患者。

在 2008年ASCO会议上公布了贝伐单抗、多西紫杉醇、顺铂和依立替康在治疗转移性胃食管肿瘤上的结果，PR+SD达到了百分之八十六[(15+4)/26]，较单纯使用化疗(PR+SD 为百分之六十)较有明显的提高，也能安全地增敏化疗，初步认为联合贝伐单抗可能带来较好的治疗效果。

抗血管生成的靶向药物还包括多靶点的范得他尼、苏尼替尼和索拉非尼等，但尚未有临床研究显示对食管癌有效。

3 细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂

细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族，在肿瘤组织中，CDKs“过度激活”导致细胞增值的失控。因此，针对肿瘤组织内的细胞周期调节障碍的靶向治疗可能是一个治疗方向。NF-κB是一种作用广泛的转录因子，它的活化能够抑制细胞凋亡、间接促进细胞增殖、减少肿瘤细胞对放化疗的敏感性。研究证实正常的食管组织没有具有活性的NF-κB，而在食管腺癌组织中过表达NF-κB。硼替佐米(Bortezomib，PS- 341)能特异性的抑制NF-κB信号传导通路的活化，进而抑制NF-κB的活性阻断NF-κB，能够增敏化疗效果。

4　环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

COX- 2在肿瘤发生、发展中的确切作用机制尚未完全阐明，可能的机制包括诱导肿瘤新生血管生成、促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加肿瘤细胞的侵袭力、免疫抑制作用、诱导前致癌物的活性等。COX-2的过度表达能促进食管癌变,其表达水平与食管癌的发生、发展密切相关，且流行病学研究表明规律服用非甾体抗炎药能降低食管癌的发病率,体内和体外试验研究COX-2抑制剂能抑制食管癌细胞增殖,促进凋亡,为食管癌的防治提供了依据。

环氧化酶-2(COX-2)抑制剂具有代表性的药物是阿司匹林和塞来昔布。Corley DA等学者综合分析九个流行病研究结果,表明了非选择性抗炎药(其中百分之五十是阿司匹林)降低了百分之四十三的食管癌发生率, 并有一个明显的剂量响应趋势。

关于塞来昔布联合放化疗治疗食管癌的Ⅱ期临床报道。Dawson研究组将塞来昔布与顺铂、氟脲嘧啶联合治疗31位中晚期食管癌病人,两年生存率达到百分之四十四 ,中位生存期25个月,疗效有明显提高，这一系列研究显示出令人鼓舞的治疗效果,但还需要进一步的跟踪随访。

5 其它靶向治疗药

其它的靶点及靶向治疗代表药主要有Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(Imatinib),mTOR激酶抑制剂如Temsirolimus(细胞周期抑制剂779,CCI-779),法尼基转移酶抑制剂(FTI)如 Tipifarnib等，正逐步应用于食管癌的治疗,其疗效还有待于进一步临床实验结果证实。

食管癌的靶向治疗的临床研究尚处于萌芽阶段，初步的临床研究提示，酪氨酸激酶抑制剂存在一定的疗效，西妥昔单抗有增敏化放疗的作用，贝伐单抗联合化疗可能提高食管腺癌的疾病控制率。如何多靶点联合应用靶向药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物以及联合放疗才能达到最佳疗效，是将来研究的重点，有望把食管癌的治疗推向新的阶段，从而延长食管癌患者的生存期和提高其生存质量。