“宫外孕”的药物治疗的方法

异位异位妊娠最早由Busiere于1693年在巴黎为一名被处死刑的囚犯尸检中发现，英格兰的Gifford在1731年作了更完善的报道。他描述了异位妊娠(ectopic pregnancy)是受孕卵种植在子宫腔外的情况，并已逐渐被认为是一种较严重的妊娠并发症之一。今天异位妊娠可通过具有高敏感性和快速的β-HCG分析和腹部或阴道超声检查的协助而达到早期诊断。治疗方法也由传统的手术治疗逐步发展到积极的保守治疗，未破裂的早期异位妊娠保守治疗一般都能成功，尤其对于需要保留输卵管维持生育力的病人。医生必须保持对异位妊娠的高度警觉性，认识早期诊断和处理的重要性。下面主要介绍异位妊娠的药物治疗。

[相关药物]

1.甲氨蝶呤(Methotrexate)

MTX是一种十分有效的叶酸拮抗剂，可以抑制双氢叶酸还原酶，阻止嘌呤和嘧啶的合成，从而干扰DNA的合成和细胞倍增，用于杀灭异位妊娠中的滋养细胞，是治疗异位妊娠的首选化学剂，在对用MTX治疗妊娠滋养细胞疾病的病人长期随访中表明，生殖道畸形，自然流产或化疗后继发肿瘤并无增加。单个疗程病人中毒性作用发生率为20%～30%，但是在多个疗程的病人中毒性作用较常见。

2.氟尿嘧啶(Fluorouracil)

是一种滋养细胞高度敏感的药物，通过影响DNA的合成，从而抑制滋养细胞生长，致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对5-FU更加敏感。5-FU杀胚作用确切，但对输卵管组织却无破坏作用，病灶吸收后，输卵管保持通畅。

3.米非司酮(Mifepristone)

为作用于受体水平的抗孕酮类药物，其靶器官是蜕膜，通过竞争性结合孕酮受体而阻断孕酮作用引起蛻膜的变性，核分裂减少，继而导致绒毛组织变性，蛻膜坏死，体内HCG水平下降;米非司酮在作用于蛻膜的同时也能达到下丘脑和垂体水平，导致LH水平下降，从而继发卵巢黄体溶解。最近，就米非司酮对绒毛组织的研究发现，米非司酮可使绒毛蛻变或合体滋养细胞固缩，胞浆稀少及空泡变，或滋养细胞稀疏并伴有绒毛间质水肿。间质内血管消失或间质纤维细胞增生、绒毛周围纤维蛋白样物质沉积。提示米非司酮对绒毛的影响，除继发于蛻膜损伤外，可能尚直接作用于滋养细胞。因此，米非司酮应用于异位妊娠保守治疗的成功可能在于异位妊娠的蛻膜、绒毛变性，从而导致异位妊娠胚胎死亡，而被吸收。

4.天花粉(Trichosanthin)

天花粉结晶能使滋养层细胞核回缩、碎裂，以致结构消失，造成孕囊形态上或功能的改变，可用于早期异位妊娠的保守治疗。

5.前列腺素(慎用)

前列腺素F2α或15-甲基前列腺素F2α。早期体外应用前列腺素研究表明，它可产生较强的输卵管肌层收缩，另外，前列腺素促使黄体衰竭。

[选用原则]

异位妊娠药物保守治疗病例选择标准为：

(1)患者无明显内出血;

(2)B超检查提示受累输卵管直径<3.5cm，输卵管无明显破裂;无严重感染;

(3)β-HCG<2000IU/L;

(4)对所采用药物无任何禁忌证，如肝肾功能正常等。

β-HCG水平>3000IU/L，超声显示有胎心搏动和后陷凹游离液体(意味着输卵管破裂的征象)是禁忌证，虽然有些病人用药物治疗也可获得成功，但这些病人需要非常密切的监测并同时伴有随时手术的危险性。

　[注意事项]

1.MTX

注射剂10mg/瓶、25mg/瓶、50mg/瓶、100mg/瓶。是目前被公认的治疗异位妊娠的首选药物，其用法包括系统性治疗，单剂量治疗和局部注射治疗。

(l)系统性治疗：MTX 1mg/kg肌内注射，第1、3、5和7天，并给甲酰四氢叶酸钙(CF) 0.1mg/kg肌内注射，第2、4、6和8天组成。

(2)单剂量治疗：是目前较流行的方法，它包括MTX 150mg单次肌内注射，预期的副作用也减少，且不需要用CF。

(3)局部注射：MTX 20mg经阴道超声监控下或腹腔镜下进行局部注射。其理论上优于系统治疗。在局部注射后，MTX在种植部位的浓度比在系统性治疗后高出几倍，毒性也小。然而Chiff等评价了在局部输卵管注射后MTX的药物动力学，他们发现在局部注射后MTX血清高峰水平与相似药物剂量肌注的病人比较没有明显的下降。另外，实际成功率较低，Carsom和Bus的总结提示直接输卵管注射仅83%是成功的。

MTX有关的不良反应可分为药物副作用和治疗副作用。药物副作用包括;恶心、呕吐、口腔炎、腹泻、胃痛和头晕。也可发生肝转氨酶上升。一些反应如骨髓抑制，光感过敏、胸膜炎、肺炎和脱发可发生在用较大剂量者，但在治疗异位妊娠中很少用此剂量。MTX的治疗副作用包括：腹痛加剧(发生在2/3的病人中)，通常发现在注射后的2～3天，可能由于妊产物从种植部位分离所致，它不同于输卵管破裂，属中度、局限性疼痛(持续24～48小时)，并且与急性腹痛或血流动力学不稳定性的体征无关。

应用MTX的禁忌证包括：MTX过敏、哺乳期、免疫缺陷、酒精中毒、酒精性肝病、肾、肝或血液等的功能失调。

2.氟尿嘧啶

注射剂：250mg/支。

静脉滴注用法：按1g/d加入10%GS 500ml内静脉缓慢滴注，6～8小时滴完，连续6～8天为一疗程。切忌滴速过快，速度过快可导致严重的毒副作用，除骨髓抑制外，可引起口腔炎、恶心呕吐或腹泻，偶可引起伪膜性肠炎。

局部注射法：在腹腔镜下，于病变输卵管孕囊表面局部穿刺，注入5-FU 250mg，术后观察血压、脉搏、体温和体征，24小时下床活动。

3.米非司酮

片剂：25mg/片，10mg/片。

用法：米非司酮100～150mg/d，口服3天为一疗程，在治疗过程中，患者发生阴道流血，量虽不多但不易止血，这除与异位妊娠所致宫内膜变化以外，米非司酮促使内源性前列腺素合成增加，引起子宫收缩也是阴道流血原因之一，且作用持久，故在停用米非司酮后止血方法除刮宫术及使用一般止血药物外，给予消炎痛、双氯灭痛等以对抗此作用而达到止血目的。注意米非司酮仅用于MTX联合治疗或用于血β-HCG轻微升高者。

副作用：抗糖皮质激素作用;胃肠道反应、阴道流血、其他如皮疹、发热、潮红、过敏反应极少出现。

禁忌证为：严重的心血管、呼吸、消化、内分泌疾病;肾上腺皮质功能不全;青光眼、哮喘;妊娠剧吐;烟酒嗜好。

4.天花粉(临床不常用)

用法：结晶天花粉2.4mg肌内注射;加用地塞米松5mg共3天。每6小时测血压、观察副反应情况，7天后若HCG定量无明显下降，再追加使用天花粉1次，因天花粉为植物异性蛋白，可有过敏反应，目前临床较少用于治疗异位妊娠。

5.前列腺素

经腹腔镜用前列腺素F2α7.5～10mg或15-甲基前列腺素F2α75mg直接注射至输卵管妊娠部位，副作用包括心律失常、肺水肿、继发恶性高血压及胃肠道症状。

[建议]

1.选用药物治疗异位妊娠前，必须详细告知病人危险性、优点、副作用和药物治疗失败的可能性，输卵管妊娠破裂需要手术的可能性。病人应知道有关输卵管妊娠破裂的症状和体征，有明显的腹痛或触痛，多量阴道流血、头晕、心动过速、心悸或晕厥应即刻与医生联系。

2.在接受治疗后4～7天，若血β-HCG下降≤15%，表示治疗失败，此时需重复治疗或建议手术。

3.治疗期间严密观察血压、脉搏、腹痛、阴道出血等情况，若出现急性腹痛或血流动力学不稳定建议手术。

4.特殊部位妊娠的治疗

如宫颈妊娠、卵巢妊娠、残角子宫妊娠及腹腔妊娠，20世纪80年代多用手术治疗，近年来保守治疗逐渐用来治疗某些宫颈妊娠及卵巢妊娠。但应强调保守治疗需严格选择病例，并应严密观察。

5.持续性异位妊娠

在异位妊娠保守性手术后可留有残留的滋养组织。虽然手术后β-HCG水平最初下降，然而其水平会慢慢上升，最终出现症状。持续性异位妊娠的诊断是通过手术后6～8天起最初测定的血β-HCG和以后每2天间隔测定所作出。治疗可包括期待疗法(如病人无症状)，MTX单次注射。再次手术有时需要除去有功能的滋养层组织，手术后应随访β-HCG水平，证实β-HCG浓度已下降同时不伴有妊娠状况。