胶质瘤的DNA甲基化

成人弥漫性胶质瘤的DNA甲基化

低级别胶质瘤的分子特点揭示了三种亚型，后者和预后密切相关。

● I型：1p19q共缺失 + IDH1/2突变型

● II型：1p19q无缺失 + IDH1/2突变型

● III型：1p19q无缺失 + IDH1/2野生型且频繁出现TP53突变

继发性胶质母细胞瘤演变来自低级别胶质瘤，最常是II 或III型低级别胶质瘤。

1983年发现，和相应的正常组织相比，肿瘤细胞中特定的基因位点上窝藏有低水平的甲基化(亦即低甲基化的)。

1999年首次发现了CpG岛甲基化表型(CIMP)，其特点是结肠癌的全基因组CpG岛是超甲基化的。

今天，CpG岛甲基化阳性肿瘤被发现可见于一系列肿瘤类型，且常常形成独一无二的亚型。

(1) 胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)的出现，和IDH突变以及好的总体预后相关，常见于低级别胶质瘤。

(2) MGMT启动子甲基化可见于部分胶质瘤病人，此类病人对DNA烷化剂治疗有明显效果。

成人胶质瘤一大部分是胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)，特点是全面的超甲基化状态。然而这种表型被认为和IDH突变密切相关。最近发现认为IDH1的表达足以诱导胶质瘤中CpG岛甲基化表型(G-CIMP)产生。

作为结果，几乎所有的包藏有IDH突变的肿瘤(I和 II型低级别胶质瘤和部分继发性胶质母细胞瘤)均是胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)阳性。

实际上，胶质瘤CpG岛甲基化表型阳性肿瘤被发现频繁出现于低级别胶质瘤，尤其是少枝胶质细胞瘤，后者在分子学上归属于胶质瘤I型。

进一步发现，和CpG岛甲基化表型阴性的胶质母细胞瘤相比，CpG岛甲基化表型阳性胶质母细胞瘤的基因表达内容更和低级别胶质瘤相似。

同样的，CpG岛甲基化表型阴性的低级别胶质瘤预后较差，被频繁描述为 “类胶质母细胞瘤”，因为它们的遗传学和分子学和高级别胶质瘤相似。

胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)似乎是胶质瘤起源时候的一个早期的事件，普遍情况下一直持续到进展或和复发。

在胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)阳性肿瘤中，甲基化水平的全面降低和复发以及增高的肿瘤级别相关。发现，和它们相应的原来的肿瘤相比，复发的胶质母细胞瘤中甲基化减低的和过度表达的基因包括几个涉及细胞周期调节的基因，例如TP73。

使用Ki-67作为细胞增殖活性的标记，作者在复发病例中发现相当高比例的活性增殖细胞，暗示特定的低甲基化事件可能有助于胶质母细胞瘤中增高的增殖现象。