LCZ-696：即将成为数十亿元重磅炸弹的抗心衰药物

诺华正准备在心血管市场重振雄风。目前,它最畅销的降压药代文

Valsartan

正面临着仿制药竞争,而扩血管新药

serelaxin

在美国和欧洲审批时遇到了阻力,抗心衰新药

LCZ-696

valsartan+sacubitril

在公布了令人振奋的临床研究结果后,预计会成为数十亿美元的重磅炸弹。

与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂

ACEI

依那普利

enalapril

相比,

LCZ-696

不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一,还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率。

LCZ-696

一旦获批,就可能成为抗心衰治疗的首选药物,一些分析师预测其金额将高达

100

亿美元。

心力衰竭和

LCZ-696

开发

心力衰竭是一种令人衰弱的致命性疾病,它使心脏不能泵出足够的血液供应全身,由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状,显着影响患者的生活质量。仅在美国,就有超过

500

万患者,预计到

2030

年,发病率增长

50%

发病人数超过

800

万人。

肾素

-

血管紧张素

-

醛固酮系统

renin-angiotensin-aldosteronesystem

RAAS

是射血分数降低心衰

(HFrEF

患者的有效治疗靶点,该类患者心肌不能有效收缩。尽管使用

RASS

阻断剂,如

ACEI

、

ARB

和

β

阻滞剂能够改善生存,但是仍有

50%

的患者在确诊后

5

年内死亡。对于射血分数保留心衰

(HFpEF)

患者来说,目前还没有降低发病率和死亡率的治疗方法。

因此,新的心衰治疗方法能够满足临床未满足的需求。全球每年因为心衰损失的费用超过

1000

亿美元,其中

60-70%

都用于住院治疗。

RAAS

阻断是治疗心衰的一种方法,增强利钠肽系统

natriureticpeptidesystem

NPs

是另一种良策,二者均为心衰的治疗策略。

LCZ-696

是第一个血管紧张素受体

-

脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂

sacubitril

阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益,同时缬沙坦

valsartan

靶向血管紧张素受体。

LCZ-696

对生存率和其他的影响

2014

年

11

月,

LCZ-696

最新

Ш

期研究

——PARADIARADIGM-HF

研究公布。该研究纳入

8000

多例

HFrEF

患者,对比了

LCZ-696

和

ACEI

依那普利两个治疗方案。研究于

2014

年

3

月初停止,结果显示,针对院外治疗患者,

LCZ-696

组比依那普利组生存期更长。

2014

年

8

月,该研究的最新数据显示,

LCZ-696

表现出令人振奋的结果。

与依那普利相比,

LCZ-696

使猝死率降低了

20%

心衰住院风险降低了

21%

全因死亡率降低了

16%

。同时,还使重症监护治疗的需求降低了

16%

使因急症恶化而必须急诊治疗的需求降低了

30%

。

当入院治疗时,

LCZ-696

组和依那普利组患者住院时间一样,但是

LCZ-696

组需要重症监护的时间缩短了

18%

同时需要静脉注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了

31%

。

根据疾病的严重程度和恢复程度,医生和患者对

LCZ-696

的评价都比依那普利好；同时,与依那普利相比,

LCZ-696

能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低。以上结果表明,

LCZ-696

有望改善

HFrEF

患者的疾病进程。

LCZ-696

接下来的计划

诺华公司计划将于

2014

年底和

2015

年初分别向美国和欧盟提交注册申请,并期望在

2015

年底获得

FDA

的决策。根据

ThomsonReutersforCompetitiveIntelligence

分析师预测

LCZ-696

可能在

2015

年获批上市,同年销售金额预计为

1.10

亿美元,

2019

年有望达到

34.29

亿美元。

但是,以上预测还只是基于

PARADIGM-HF

研究中

HFrEF

适应症的预测,诺华已于近期开始启动

PARAGON–HF

中

HFpEF

适应症的研究。

HFpEF

适应症预计将于

2018

年初提交,因为该患者人群尚无有效治疗方法,所以如果试验数据乐观,预测销售金额仍会增加。此外,诺华公司正在亚洲开发高血压适应症,并计划于

2014

年在日本申请。

LCZ-696

面临的挑战

LCZ-696

是否能够临床广泛应用？价格是决定因素之一,因为它要取代已有的、价格便宜的仿制药。在

PARADIGM-HF

研究中,对照药物是依那普利,该药的月治疗费用仅为

4

美元。相比之下,

LCZ-696

预期日治疗费用为

7-8

美元,月治疗费用将大于

200

美元。

随着医保控费的压力逐渐加大,支付方可能会拒绝为

LCZ-696

买单。但另一方面,

LCZ-696

有机会显着降低经治患者的治疗费用,通过更少的住院治疗、急诊救助以及重症监护治疗。

心血管市场也有新药正在进展,比如

PCSK9

抑制剂

evolocumab

和

alirocumab

它们在降低

“

坏的

”LDL-c

方面喜人的疗效使之被誉为降胆固醇药物的重磅炸弹。尽管

PCSK9

抑制剂的适应症并不是治疗心衰,但它们的靶标是心衰的内在原因

——

导致冠状动脉疾病的胆固醇沉积。因此,它们与

LCZ-696

存在竞争关系。

还需要考虑的一个问题是安全性。基于同时抑制脑啡肽酶和

ACE

双重作用机制,百时美施贵宝曾开发过

omapatrilat

。尽管

omapatrilat

被证实能够改善发病率和死亡率,但是它因严重增加血管性水肿的风险而导致退市。

截至目前,

LCZ-696

的耐受性良好,与依那普利相比,未增加严重血管性水肿。

LCZ-696

组出现较频繁的低血压发作,但未导致比依那普利组更多的停药。

小结

HF

(心衰)包括

HFrEF

和

HFpEF

是一个巨大的、临床治疗需求未满足的治疗领域,

LCZ-696

将是一个值得关注的新药。正如诺华制药相关负责人

DavidEpstein

所说,对于心衰患者,该药能够

“

降低或延缓心脏功能的下降,有望改变患者的疾病进展

”

。

LCZ-696

在最重要的心血管数据

——

心血管死亡率方面有不俗表现；同时,与标准治疗相比,它不仅使死亡率降低五分之一,还在其他方面有显着改善,比如住院治疗。尽管未来价格仍有争议,但它仍有可能对卫生服务系统产生显着的经济影响。随着这个可能成为数十亿美元重磅炸弹药物

HFrEF

适应症的预期申请,

HFpEF

适应症的申请也即将进行。

DavidEpstein

指出,诺华正在期盼

“

这个公司有史以来最振奋人心的新药上市

”

。虽然还有待监管机构和保险公司的建议,但是

LCZ-696

看起来的确前景乐观。