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乳腺癌最强后候选药物或将问世 明年将进行临床试验

发布时间:2022-06-23 09:35 3次浏览
关键词:乳腺癌  癌细胞  雌激素  靶向治疗  临床试验

    乳腺癌是威胁妇女健康的严重疾病之一。大多数乳腺癌预后良好,但约15%的乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。这种乳腺癌因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(HER-2)而得名。三阴性乳腺癌是侵袭性最强的乳腺癌,容易扩散转移,容易复发。而且由于治疗靶点的缺乏和治疗药物的有限,一直是乳腺癌治疗的难点,又称"最凶乳腺癌"。

    仅2018年,全球就有超过15万人死于三阴性乳腺癌。因此,迫切需要寻找有效的治疗靶点。最近,德克萨斯大学西南医学中心的GaneshRaj、德克萨斯大学达拉斯分校的Jung-MoAhn和德克萨斯大学健康科学中心的RatnaVadlamudi在Nature。发表了NatureCancer他发表了一篇研究论文,题为:靶向脂质独立于其脂质活性是通过诱导内皮回归应激在实体瘤中的治疗策略。

    研究小组合成了一种新的小分子化合物3354ERX-41,它利用以前没有被其他药物靶向的细胞弱点来杀死癌细胞。在各种类型的癌细胞和动物模型中已经证明,ERX-41可以成功靶向包括三阴性乳腺癌在内的多种实体瘤。这一发现可能会为几乎没有治疗方法的癌症患者开发出新的治疗药物。研究小组称这是迄今为止三阴性乳腺癌最有希望的突破之一,临床试验最快将于2023年第一季度开始。

    理想的靶向治疗是利用癌细胞独特的弱点。然而,三阴性乳腺癌(TNBC)具有多种生物学上不同的亚型,其分子异质性、免疫细胞组成以及遗传和药物脆弱性限制了个体靶向治疗的活性。2017年,33333;”>Jung-MoAhn等人合成了化合物ERX-11,它能够靶向驱动大多数乳腺癌的雌激素受体(ER)蛋白。在先导化合物的优化过程中,他们偶然发现了小分子化合物ERX-41在培养皿中杀死了雌激素受体阳性乳腺癌细胞和三阴性乳腺癌细胞。

    在这项最新研究中,研究团队发现,ERX-41与溶酶体酸性脂肪酶A(LIPA)蛋白结合,该蛋白存在于内质网中,而内质网是细胞内处理和折叠蛋白质的细胞器。为了使肿瘤快速生长,癌细胞通常会过度产生LIPA,从而导致内质网应激(ERstress)。

    内质网应激

    是炎症的标志之一,广泛参与疾病进程。内质网应激中的细胞如果要生存,必须迅速恢复蛋白质折叠能力,以满足蛋白质折叠需求。在内质网中存在高水平错误折叠蛋白的情况下,一种称为未折叠蛋白反应(UPR)的细胞内信号通路诱导一系列转录和翻译事件,以恢复内质网稳态。在小鼠肿瘤模型实验中,研究团队观察到,口服或腹腔注射单剂量ERX-41给药,能够显著抑制肿瘤进展,减少了四个不同三阴性乳腺癌患者来源的异种移植物的肿瘤生长。重要的是,小鼠体重在治疗前后没有变化。这表明,ERX-41没有明显的毒性作用。ERX-41治疗后的组织学评估显示,包括心脏、肺、脾、肝、肾、子宫和胰腺在内的多个器官的组织学没有明显变化。同样,在小鼠中,包括脾脏在内的多个器官没有明显的组织学变化或免疫浸润,这表明ERX-41不具有免疫原性。

    Jung-MoAhn表示,不管癌细胞是否存在雌激素受体(ER),ERX-41都不会杀死健康细胞,它只会消灭肿瘤细胞。事实上,它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死雌激素受体阳性细胞的效果更好。研究团队发现,通过与LIPA结合,ERX-41诱导内质网应激,关闭蛋白质从头合成,阻断了三阴性乳腺癌细胞的增殖,并诱导其凋亡,这一系列作用是针对靶点的;而且,ERX-41的活性独立于LIPA脂肪酶的功能,但依赖于内质网定位。从机制上讲,ERX-41与LIPA的结合降低了参与蛋白质折叠的多个内质网驻留蛋白的表达,这种靶向癌细胞的脆弱性具有很大的治疗窗口。

    此外,基因富集分析显示,在用ERX-41治疗4小时后上调的主要通路与诱导内质网应激和代偿性未折叠蛋白反应(UPR)通路有关。进一步的实验发现,ERX-41对胰腺、大脑和卵巢肿瘤也有效。因此,LIPA也是其他癌症中可行的分子靶点。总之,这项研究展示了一种针对包括乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌和卵巢癌在内的实体瘤靶向策略,即靶向LIPA的口服生物可利用的小分子阻断蛋白质折叠,诱导内质网应激,进而导致肿瘤细胞死亡。

    该研究的共同通讯作者RatnaVadlamudi表示,这项研究结果令人鼓舞。

    ERX-41的安全性和高治疗指数尤为显著,预示着临床转化的良好前景。该论文的三位通讯作者GaneshRaj、Jung-MoAhn和RatnaVadlamudi创立了一家名为EtiraRX的初创公司,在EtiraRX公司的网站上,他们对ERX-41作了如下描述:

    唯一对转移性乳腺癌细胞具有细胞毒活性的药物;第一种针对大多数乳腺癌的治疗方法;唯一表现出对大多数转移性乳腺癌(雌激素受体阳性或阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌)有活性的药物;第一种诱导持续且无代偿性内质网应激导致细胞死亡的疗法。

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