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近日，全球领先的 RNAi 疗法公司Alnylam(纳斯达克:ALNY)宣布 FDA 已批准公司一款新的 siRNA 疗法——Amvuttra(vutrisiran)，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病(hATTR-PN)。这是全球第5款获批上市的 siRNA 疗法。
hATTR 是一种罕见的、遗传性的、快速进展的致命疾病，具有衰弱性多发性神经病的表现，目前几乎没有治疗的选择。Amvuttra 是一种双链小干扰RNA(siRNA)，靶向突变型和野生型转甲状腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)，Alnylam利用其增强稳定化学(ESC)-GalNAc 偶联递送平台设计，增加了该疗法的效力和代谢稳定性。
此次 Amvuttra 的获批是基于3期临床研究 HELIOS-A 9个月的积极结果：患者在接受治疗9个月后，Amvuttra 治疗组的 mNIS+7评分(评估神经病障碍的评分)与基线相比降低2.2点(意味着症状改善)，而外部对照组评分增加14.8点(意味着症状恶化，p<0.0001);9个月时，50%的患者与基线相比症状得到改善。
另外，在第9个月时，Amvuttra 治疗组达到了研究中的所有次要终点，并且在第18个月时，疗效效果和第9个月时保持一致;在安全性方面，没有发生与药物相关的停药或死亡事件，最常报告的不良事件(AE)包括关节痛(11%)，呼吸困难(7%)和维生素A减少(7%)。在5例患者中报告了注射部位反应(ISRs)(4%)，并且都是轻度和短暂的。
综上，整体结果显示:该疗法改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止。
siRNA 疗法
siRNA 是一种具有双链 RNA 的寡核酸，含有19~21个碱基对。在生物体中，siRNA 介导的 RNA 干扰(RNAi)所引起的基因沉默，是一种重要的基因表达调控方式，其可特异性引发靶 mRNA 降解，抑制基因表达。
1998年，斯坦福大学的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello发现了 siRNA 的基因沉默机制，并因为获得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。
此后到2011年，全球掀起了一股 siRNA 研发浪潮。与化学药或抗体相比，siRNA 的首要优点在于平台特性。只需重新排列四种核苷酸A、G、C、T(U)的顺序，就可以快速开发出成新的药物，同时其筛选和开发耗时远小于化药和抗体药。
另外，和通常药物靶向下游的蛋白质不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能够靶向很多小分子和单抗无法成药的靶点，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及几十种三核苷酸重复疾病(trinucleotide repeat disorders)的靶点。
然而 siRNA 药物的开发并不一帆风顺。早期，siRNA 存在很多问题:如难以穿过细胞膜，易被核酸酶降解、易被肝肾清除等。这导致了众多制药公司如罗氏、默沙东、诺华、辉瑞等相继退出该领域。
但热潮退去，全球仍有 Alnylam 这类专注于 siRNA 药物研发的公司坚持不懈，经过多年的沉淀，走在了这一领域的最前沿。
siRNA 上市及在研企业
截止目前，全球已上市5款 siRNA 疗法，这些疗法均由 Alnylam 开发或参与开发，siRNA 疗法市场几乎被 Alnylam 垄断，这为公司带来了相当丰厚的经济收入。
2021年 Alnylam 全球净产品收入实现6.62亿美元，同比增长83%，2022年第一季度，Alnylam 全球净产品收入为1.87亿美元，同比增长38%;不过在单品销售上，均与2021年Q4相比有所减少。
聚焦国内，目前暂无 siRNA 药物上市，大多处于均临床和临床前研究阶段，代表企业有苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、舶望制药、西安荣清畅等。
其中圣诺制药是我国第一家小核酸药上市公司，目前已建立国内首家多肽核酸纳米药物创新基地。公司在 RNAi 递送平台上具有深厚的积累，除了拥有肝向递送的新型的 GalNAc RNAi 递送平台 GalAhead 和 PDov，还有独创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入技术(PNP);PNP 可触达除肝脏外众多靶向器官且可同时携带多个靶向 siRNA，让其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，可以提高 RNAi 的药物疗效。
另外，瑞博生物SR061 是目前国内研发进展较快的的小核酸药物，用于治疗急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变;2021年4月成立的舶望制药专注于 siRNA 药物的开发，在去年完成由杏泽资本独家领投的天使轮融资后，3个月前又完成了超4亿元人民币的A轮融资。
龙头企业 Alnylam 近年的优异成绩充分印证 siRNA 是未来创新药的黄金赛道之一。但现阶段国内原研药市场都尚未成熟，核酸药研发基础更是单薄，尽管人才技术团队还有在研产品看起来欣欣向荣，但经验值极其匮乏，产业链也尚未完善，各地已经争相布局谋划核酸药这一新兴领域。
