Galunisertib再上头条：仅15月拿下国内临床批件

沉默许久的礼来

Galunisertib(LY2157299)

又上头条了,继年初搭上默沙东的明星药物

PD-1

单抗

nivolmab

做联合治疗后,本月又成功拿下国内临床批件。从

2013

年

12

月报批到现在,仅耗时

15

月时间,在国内新药审评速度慢和跨国药企贿赂门的背景下,实属不易。

Galunisertib

是是激酶抑制剂,作用于

TGF-β

受体

Ⅰ

TGFβR

Ⅰ

也叫

ALK5

。在肿瘤治疗中,

TGF-β

是一个让人又爱又恨的怪胎,在不同的情况下分别发挥着肿瘤抑制和肿瘤促进的作用。

TGF-β

在晚期肿瘤中高表达,参与调节肿瘤的

EMT

在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用。例如在经典的

TGFβ-TβR-Smads

通路中,

TGF-β

激活

TGFβ

Ⅰ

TGFβR

Ⅰ

磷酸化下游

R-Smads(Smad2

和

Smad3)

R-Smads

与

Co-smad(smad4)

结合,形成复合体后进入细胞核内聚集,进而影响转录与细胞运动；另一条经典的通路是

TGFβ-TβR-TAB1/TAK1-MKK3-p38

。除了这两条通路外,

TGF-β

还能通过

TRAF6

PI3K/AKT

通路等影响

Snail1/2

、

Slug

、

ZEB1/2

和

HMGA2

等转录因子的表达,促进

EMT

。此外,

TGF-β

能通过影响肿瘤的微环境来促进或抑制肿瘤的发展和转移。这些都表明

TGFβR

是一个潜在的肿瘤治疗靶点。但另一方面,

TGF-β

还可以通过诱导

4EBP1

和细胞周期蛋白依赖性激酶

CDK

抑制剂

p15

、

p21

和

p57

的表达来抑制细胞增殖。所以到底要不要抑制

TGF-β

来治疗肿瘤,一直存在争论。

由于这些争议,靶向该通路的药物的研究一直不被看好,处于临床阶段的靶向

TGF-β

的抗癌药物研发很少,目前在研的除了

Galunisertib

外,还有

MedPacto

公司

TEW-7197

的。就

Galunisertib

而言,在体外实验中,

Galunisertib

虽然不会引起肿瘤细胞凋亡,但能抑制肿瘤细胞侵袭和转移。同时,在肿瘤细胞中上皮细胞钙黏蛋白表达增强,此外,

Galunisertib

还抑制肿瘤细胞向血管内渗。在治疗肝癌患者的

2

期临床实验中,经

Galunisertib

治疗,约

23%

的患者血清中甲胎蛋白

(α-fetoprotein

AFP)

水平较下降

20%

以上。这些患者与无

AFP

应答反应的患者相比,肿瘤进展较慢且生存期更久,而且在这些患者体内也发现上皮细胞钙黏蛋白表达增强,这说明

Galunisertib

可以通过抑制

TGF-β

信号通路来调节

EMT

从而抑制肝癌进展。

今年年初,

Galunisertib

和默沙东的

PD-1

新药

nivolmab

开展联合治疗,重新把

Galunisertib

和

TGF-β

拉回了众人的视线,如临床试验能取得成功,那

TGF-β

可能成为新的受关注的抗肿瘤靶点。现在,

Galunisertib

在国内从报批到拿到临床批件,只花了

1

年

3

个月时间,说明了礼来在国内注册申报的实力。这次的临床申报是单药而不是和

PD-1

联用,可能是

Galunisertib

的骨髓增生或肝癌三期多中心临床。鉴于国内肝癌的高发病率和目前药物治疗效果不佳,如果

Galunisertib

能在肝癌的临床试验中取得成功,也是一大突破。