改革开放40年：中国药品研发环境的变化

改革开放40年期间，中国药品研发大环境发生了怎样的变化？药品转让技术的政策又经历了哪些改革？且看下文。

改革开放40年

药品研发大环境变化

一、基础研究

近5年来，我国创新药研发有了很大程度的提升。尤其是2017年，国内化药、生物药的创新药申报出现了大幅度的增加，2017年申报的生物创新药相比2016年涨幅达到了126.7%。

图1-2-1 2013-2017年创新药的申报情况（品种计）

但从靶点来分析我国近5年来上市及申报的创新药，不难发现，基本上是在已知靶点上的追踪创新，我国基础研究和转化研究相对比较薄弱，深层次创新能力还有待加强。

反观欧美制药强国，其从事新药研发的主体主要包括三种[1]：

1、

大学和非盈利科研机构

从事（致）疾病机理的研究——发现新的药物靶点和创造新的临床治疗手段；新型药物分子（平台技术）的建立（比如人源化和全人源化治疗性抗体）。研究经费主要来自国家和专业基金机构的科研资助。研究成果的成功出路是技术授权或转让给大医药公司；研究人员得到风险投资或政府资助，到大学科技园成立小公司自主创业。

2、

技术创新型中小公司

基于公司创业人员自主的创新技术，致力于开展新药研发的早期研究。经费主要来自早期风险投资。成功的出路是被巨型制药公司整体或部分兼并。偶尔也有小公司凭借优秀的平台技术自主发展成大公司，比如美国的Genetech，但是他还是以近500亿美元的价格被瑞士Roche合并。

3、

超大型制药公司

集中一大批一流的科学家和工程技术人员，以极其精细的技术专业分工，采取类似于工厂流水线的协作形式，针对新的靶点基于成熟的平台技术进行创新药物分子的研发，或基于新的技术平台针对新的和老的靶点研发创新药物。巨大的研发经费来自企业的利润和资本市场的资金，成果的出路是产品上市。

从国外制药发达国家的新药研发情况来看，新药研发的主体是企业，大学、科研机构主要着重基础研究。同样地，我国基础研究力量也主要集中在科研院所，如北大药学院、中国药科大学、沈阳药科大学、中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室等。目前也有相当一部分创新型企业通过和国内科研院所或国外研究机构合作的方式进行新药的开发，或者企业自主进行研发，我国新药研发的途经和方式在逐渐的多样化，但是都不能离开基础研究。

哪个疾病领域的新药研发比较困难？不少人首先会想到阿尔茨海默病。虽然我们对于阿尔茨海默病的疾病特征有了一定的了解，但是其致病机理一直处于“假说”阶段。因此，针对阿尔茨海默病的新药研发屡遭失败的情况也并不令人奇怪了。

二、药品监管与法规

美国能成为全球最顶尖的制药帝国，跟其背后强大的药品监管机构——美国食品药品监督管理局（简称FDA）有着密不可分的关系。FDA在药品研发、注册、监管、流通等领域政策法规导向的合理和先进性，对我国药品监管来说具有巨大的借鉴意义。

我国药品监管上遗留了很多历史问题，也经历了多次改革。回顾每一次改革，多数以旧问题被积压，新问题又出现告终，改革并不深入和彻底。因此，从2015年8月18日国务院发布关于《改革药品医疗器械审评审批制度的意见》起，我国对药品医疗器械审评审批制度再次进行了大刀阔斧地改革。

（一）新药相关监管法规的变革

1.新药的重新定义

我国对“新药”的定义经历了多次变更，“新药”的定义从1985年“我国未生产过的药品”，到2002年 “未曾在中国境内上市销售的药品”，再到2015年才终于确定为“未在中国境内外上市销售的药品”，新药从“中国新”到“全球新”的转变，整整摸索了30年。通过不断地改革，我国对创新药、改良型新药、仿制药才有了最清晰的认识。

2.开展药品上市许可持有人制度（MAH）试点

药品上市许可持有人制度的建立是我国药品监管走向国际化的一项大改革。MAH出台之前，我国实行的是上市许可和生产许可统一捆绑的管理模式，只有生产企业才可以申请药品注册，取得最终的药品批准文号。MAH实施后，药品研发和药品生产实现分离，药品研发机构和科研人员也拥有药品的批准文号，使我国药品研发格局发生了变化，利好新药研发，同时对药品全生命周期的安全性、有效性提出更为严格的要求。该制度的落地有利于推动我国新药研发的快速发展。

3.新药的临床试验管理改革

临床试验机构资格认定实行备案管理。具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。虽然取消对临床试验机构GCP（药品临床试验管理规范）认定制度，但并不意味着降低了准入门槛。相反，通过增加临床研究资源，增强临床试验机构监管的效率，同时也进一步保证临床试验的质量。

优化临床试验审批程序，临床试验申请默示许可制。建立完善注册申请人与审评机构的沟通交流机制。受理药物临床试验和需审批的医疗器械临床试验申请前，审评机构应与注册申请人进行会议沟通，提出意见建议。受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验。期限的设定，对药品审评部分施加了压力，必须在规定的时间内完成技术审评；对企业来说，降低了审评积压导致审评周期过长的风险，有效调整使资源合理应用。

接受境外临床试验数据。在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。为实现国内国外药品同步上市迈出了积极的一步。

（二）仿制药相关监管法规的变革

“仿制药”是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国际上普遍采取鼓励创新和鼓励仿制并重的政策取向，并在促进仿制药研发创新、供应保障、临床使用等方面进行积极探索。印度主要通过制定严格的药品专利授予标准、对“常青专利”予以严格限制、注重发挥强制许可的威慑作用、鼓励有能力的企业积极提出强制许可申请等措施，促进仿制药的发展。美国通过简化仿制药审评审批流程、推进仿制药替代使用、建立“橙皮书”制度（美国将所有FDA批准的、经过安全性和有效性评价的处方药与非处方药的药品名单编印成书，并在附录部分发布所批准药品相关专利信息，定期公布。由于该书的书皮颜色为桔色，俗称“橙皮书”）、适度实施药品强制许可等政策，促进仿制药产业发展。

改革开放以来，我国仿制药行业取得了快速发展，产业规模不断扩大，数量品种不断丰富，在近17万个药品批文中95%以上都是仿制药，为保障广大人民群众的身体健康作出了重大贡献。但也要看到，由于各种原因，我国仿制药行业大而不强，“多小散乱差”的局面仍还存在，药品质量差异较大，高质量药品市场主要被国外原研药占领，部分原研药价格虚高，广大人民群众对高质量仿制药的需求与现行药品可及性和可负担性相比，还有一定差距，迫切需要改革完善。

1.一致性评价工作的落实

早在2013年，国家食品药品监督管理总局就提出了开展仿制药质量和疗效一致性评价工作。2015年，原国家食品药品监督管理总局发布《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》，BE试验由药监总局批准开展改为备案后企业自主开展。直到2016年3月，国务院发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，一致性评价工作才算落实实施。各省市也相继出台了非常给力的政策支持企业开展一致性工作，包括资金资助，对通过一致性评价品种给予招标采购的优待。药品一致性评价工作的顺利开展，对于我国仿制药市场规范具有巨大的意义。

2.建立《中国上市目录集》

《中国上市目录集》，它有一个更为业界熟知的名字：《中国橙皮书》。与美国FDA的《Orange Book》相同，《中国橙皮书》对于我国药品研发具有同等意义，其收录了中国具有安全性、有效性和质量可控性的药品，并确定了参比制剂和标准制剂，进行实时更新。

3.制定鼓励仿制的药品目录

2.药品知识产权保护制度

我国第一部《专利法》在1984年3月21日颁布，同年4月1日施行。《专利法》实施初期，规定对药品和用化学方法获得的物质不授予专利权。1993年实施的《专利法》中将药品和用化学方法获得的物质从不授予专利权项下剔除，也就是说从1993年1月1日起可以申请化合物专利保护。

专利制度在药品研发中有着很重要的地位，2017年10月国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，针对药品知识产权的保护也提出了相应的要求。

探索建立药品专利链接制度。为保护专利权人合法权益，降低仿制药专利侵权风险，鼓励仿制药发展，探索建立药品审评审批与药品专利链接制度。

开展药品专利期限补偿制度试点。选择部分新药开展试点，对因临床试验和审评审批延误上市的时间，给予适当专利期限补偿。

建立专利强制许可药品优先审评审批制度。在公共健康受到重大威胁情况下，对取得实施强制许可的药品注册申请，予以优先审评审批。

完善和落实药品试验数据保护制度。药品注册申请人在提交注册申请时，可同时提交试验数据保护申请。对创新药、罕见病治疗药品、儿童专用药、创新治疗用生物制品以及挑战专利成功药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期。

3.中药保护制度

我国政府高度重视对中药品种的保护，实行中药品种保护制度。1991年国务院把中药品种的保护法规列入国家立法计划，由国务院法制局牵头，卫生部、国家中医药管理局参加起草的《中药品种保护条例》，1992年10月14日由国务院颁布，1993年1月1日起施行。

我国的中药品种保护制度属于行政保护措施，是对中药品种的保护措施。中药品种保护制度的实施有重要作用，促进了中药品种质量的提高，保护了中药生产企业的合法权益，促进了中药产业的集约化、规模化和规范化生产。根据CFDA数据库显示，截至到2016年6月6日，国内共有308个中药保护品种，对中药的发展起着重要的意义。308个中药保护品种中销售额过亿的品种有46个，其中销售额超过十亿的中药保护品种有4个，都是中药注射剂，包括注射用丹参多酚酸盐、康莱特注射液、参芪扶正注射液和痰热清注射液。这些中药保护品种覆盖心血管、骨科、妇科、儿科等多个治疗领域。

为完善中药品种保护制度技术标准拴释、资料要求和申请程序等方面，原国家食品药品监督管理局在《中药品种保护条例》的基础上又颁布了《中药品种保护指导原则》，对原条例在具体操作细节上进一步规范。同时，国家为了振兴传统中医药而制定的《中医药法》，在2016年12月15日通过，于2017年7月1日开始实施，作为中药保护法律体系的上位法，明确了中医药在我国医药体系中的重要位置，为中医药发展的各个方面提供了法律支撑。并且，《中药发展战略规划纲要（2016-2030年）》中提到健全中医药法律体系，推动颁布并实施中医药法，研究制定配套政策法规和部级规章，加快《中药品种保护条例》的修订，完善中药法律保护体系，修订工作将在理论与实践进一步完善后，跟随《中医药法》的实施展开。

三、市场支持

（一）国家医保目录

对于创新药来说，多数以治疗重大疾病、罕见病等特殊病种的药品为主，一般治疗费用相对较高，对患者来说治疗负担太大。因此能够顺利进入国家医保目录，对患者和企业来说都有着重大的意义。

目前，我国对于原研专利药品通过政府介入谈判形成价格，如何平衡专利药品价格降低和企业获益之间的平衡，这是一个关键点。1984年，美国国会通过《药品价格竞争和专利期补偿法案》，正式开启仿制药时代。法案巧妙地平衡了仿制药和创新药关系，既鼓励了仿制药发展，又延长了专利保护期，为新药的研发提供足够的动力。通过政策制约药品价格的同时，也需要不断提高我国仿制药的水平，缩小与原研药之间的差距，才能真正平衡药品价格。

随着一致性评价工作的展开，我国各省市对通过一致性评价的药品，在药品采购方面的政策支持也有较大进展，有利于促进与原研药质量和疗效一致的仿制药和原研药平等竞争。

表1-2-3 各省市一致性评价品种政策支持

（三）新药重大专项

重大新药创制科技重大专项（以下简称“新药重大专项”）于2008年启动实施。由国务院统一领导，科技部会同发展改革委、财政部统筹协调；成立了由10个部门联合组成的领导小组，科技部为组长单位，负责领导决策和部门协调；国家卫生计生委和中央军委后勤保障部卫生局作为牵头组织部门，按照领导小组要求，负责落实专项组织实施工作。重大新药创制科技重大专项是当前鼓励创新药物研制的诸多措施之一。

表1-2-4 已纳入重大专项品种TOP10的企业（截止2017年底）

改革开放40年

药品转让技术的政策变化

药品的技术转让分为新药的技术转让和药品生产技术转让，其政策环境经历了“限制转让——鼓励转让——限制转让——MAH制度落地”的变化过程。

一、第一阶段：限制转让

现行《药品注册管理办法》于2007年7月1日颁布，2007年10月1日正式施行；2009年8月19日，原国家食品药品监管局发布关于印发《药品技术转让注册管理规定》的通知，《药品技术转让注册管理规定》（以下称该规定）作为《药品注册管理办法》的第四个配套文件正式发布实施，原相关药品技术转让的规定同时废止。

该规定对新药技术转让和药品生产技术转让注册申报的条件做出了明确的规定：

（一）新药技术转让注册申报的条件

1.持有《新药证书》的：对于仅持有《新药证书》，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为《新药证书》所有署名单位。

2.持有《新药证书》并取得药品批准文号的，且尚未进入监测期或处于新药监测期的：对于持有《新药证书》并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除《新药证书》所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。

（二）药品生产技术转让注册申报的条件

1.持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号的制剂，不设监测期的可申请药品生产技术转让。

2.未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的子公司的。

3.已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。

该阶段禁止生产线转让，有条件允许单品种转让。对于已取得《新药证书》的新药技术转让或药品生产技术转让较容易，对于未获得《新药证书》的药品生产技术转让的限制相对严格。

附：《药品技术转让注册管理规定》（部分）

第二章新药技术转让注册申报的条件

第四条属于下列情形之一的，可以在新药监测期届满前提出新药技术转让的注册申请：

（一）持有《新药证书》的；

（二）持有《新药证书》并取得药品批准文号的。

对于仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》的原料药，自《新药证书》核发之日起，应当在按照《药品注册管理办法》附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期届满前提出新药技术转让的申请。

第五条新药技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同。

对于仅持有《新药证书》，但未取得药品批准文号的新药技术转让，转让方应当为《新药证书》所有署名单位。

对于持有《新药证书》并取得药品批准文号的新药技术转让，转让方除《新药证书》所有署名单位外，还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。

第六条转让方应当将转让品种的生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。

第七条新药技术转让申请，如有提高药品质量，并有利于控制安全性风险的变更，应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究，研究资料连同申报资料一并提交。

第八条新药技术转让注册申请获得批准之日起，受让方应当继续完成转让方原药品批准证明文件中载明的有关要求，例如药品不良反应监测和Ⅳ期临床试验等后续工作。

第三章药品生产技术转让注册申报的条件

第九条属于下列情形之一的，可以申请药品生产技术转让：

（一）持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号，其新药监测期已届满的；

持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批准文号的制剂，不设监测期的；

仅持有《新药证书》、尚未进入新药监测期的制剂或持有《新药证书》不设监测期的原料药，自《新药证书》核发之日起，按照《药品注册管理办法》附件六相应制剂的注册分类所设立的监测期已届满的。

（二）未取得《新药证书》的品种，转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业，其中一方持有另一方50%以上股权或股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的子公司的。

（三）已获得《进口药品注册证》的品种，其生产技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生产企业。

第十条药品生产技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同。

第十一条转让方应当将所涉及的药品的处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方，指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，并试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。受让方生产的药品应当与转让方生产的药品质量一致。

第十二条受让方的药品处方、生产工艺、质量标准等应当与转让方一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化。

第十三条受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受让方生产规模的变化超出转让方原规模10倍或小于原规模1/10的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。

二、第二阶段：鼓励转让

随着新版GMP认证的推行，其认证条件不断提高，对于一批无能力通过新版GMP认证的企业来说无疑是陷入了困境。为了鼓励药品生产向优势企业集中，支持研发和生产、制造和流通、原料药和制剂、中药材和中成药等企业之间的上下游整合，支持企业开展兼并重组、资源整合，实现规模化、集约化经营，提高产业集中度，2012年12月21日，国家食品药品监督管理局、国家发展改革委、工业和信息化部、卫生部联合发布《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》（国食药监安[2012]376号），对药品技术转让提出新的要求：

1.对企业兼并重组或企业集团内部优化资源配置而发生的药品技术转让注册等申请，进一步提高审评审批速度，由省级药品监督管理部门进行技术审评、生产现场检查以及质量保证体系审核。符合要求的，报国家药品监督管理部门审批。

2.药品生产企业主动放弃全厂或部分剂型生产改造的，可将其现有药品技术在规定期限内转让给已通过新修订药品GMP认证的企业。但一个剂型的药品技术仅限于一次性转让给一家企业。

3.注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品技术转让注册等申请，同时申请注销相应药品生产许可和药品批准文号。逾期药品监督管理部门不予受理。

该文件的发布在限期内鼓励企业进行药品技术转让，包括了同一个剂型生产线的药品技术，并将技术审评、生产现场检查的权限下放至省级药品监督管理部门。

（二）MAH制度取得的阶段性成效

国家食品药品监督管理总局统计了截至2016年12月25日各试点省份药品上市许可持有人试点品种申报情况，如下表所示。

表1-2-7 药品上市许可持有人试点品种申报情况表（截至2016年12月25日）

2016年12月23日，由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经国家食品药品监管总局批准取得持有人文号，成为我国首个药品上市许可持有人制度试点品种。

2017年3月27日，浙江医药股份有限公司新昌制药厂的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂经国家食品药品监管总局批准取得了药品上市许可持有人制度试点品种，浙江医药股份有限公司新昌制药厂为本品上市许可持有人。这是我国实施药品上市许可持有人制度试点工作以来，获批的首个创新药

2017年8月，浙江康德药业集团股份有限公司申报的丹龙口服液经国家食品药品监管总局批准取得了新药生产批件，同时该公司获得药品上市许可持有人。这是我国实施药品上市许可持有人制度试点工作以来，发放的首个中药新药上市许可持有人文号。标志着中药新药的上市许可持有人制度试点工作迈出了可喜的一步。

2018年6月，上海安必生制药技术有限公司成为国内首家获得上市许可持有人文号的药品研发机构。2016年9月，安必生以MAH申请人身份向国家食品药品监督管理局提交了孟鲁司特钠咀嚼片和普通片的上市申请。这两个品种是上海市食品药品监督管理局公布的首批参加MAH试点品种。安必生将其委托给杭州民生滨江制药有限公司生产。