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今年2月，中国肿瘤防治中心的最新统计数据显示，我国每年有多达81.6万人被确诊为肺癌(占所有癌症的17.9%)，71.5万人死于肺癌(占所有癌症的23.8%)，居所有癌症之首。近几十年来，靶向治疗改变了非小细胞肺癌的治疗模式。随着NGS检测技术的不断创新，越来越多新的罕见突变被诊断出来。Egfr外显子20插入突变(EGFR外显子20ins)就是其中之一。
尽管有EGFR exon20ins仅占全部NSCLC的2%,每年仍有超过10，000名新的肺癌患者携带这种突变，尤其是在女性、非吸烟者和亚洲人中更为高发。
EGFR-TKIs(如吉非替尼、阿法替尼、奥西替尼等。)，一种治疗肺癌的精准靶向武器，对EGFR敏感突变的NSCLC患者有显著疗效，但没有办法治疗EGFR外显子20ins。这背后的原因是，上述药物分子是很难有效结合到20号外显子编码的结构域上,所以临床效果甚至不如培美曲塞铂化疗或化疗联合贝伐单抗。
这导致了EGFR外显子20ins患者令人担忧的预后和生存状况。与EGFR敏感突变相比，死亡风险增加了75%，疾病进展或死亡风险增加93%，五年生存率仅有8%的中位生存期仅为EGFR敏感突变的一半(16.5个月对33个月)。更令人心寒的是，在其他肿瘤领域大杀四方的免疫治疗对EGFR exon20ins亦是一筹莫展，效果差强人意。不难看出，这类患者急需有效的治疗。
最近，北京协和医院王孟昭，台湾大学医学院杨志新和哈佛大学医学院附属Dana-Farber癌症研究院Pasi A. Jnne领衔的研究团队在著名杂志《癌症发现》上发表了重要的研究成果。
他们从这一早期研究的结果中探索了口服、强效、不可逆和选择性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制剂——Sunvozertinib(DZD9008)的临床活性，总体人群客观缓解率(ORR)为41.1%。
这项研究的结果给EGFR外显子20ins突变的患者带来了新的希望。关注EGFR外显子20ins的朋友一定知道，2021年美国FDA批准了莫泊西替尼和阿米万他单抗治疗EGFR外显子20ins的成年非小细胞肺癌患者。但临床资料显示:Amivantamab仅有40%的客观缓解率，而Mobocertinib这一数据则只有28%，且在接受莫泊替尼治疗的患者中，40%不可避免地出现3级及以上副作用，21%出现3级及以上严重腹泻症状，导致不耐受而停药。
虽然Mobocertinib和Amivantamab为EGFR外显子20ins的治疗带来了新的曙光，但不尽人意的疾病缓解率和3级及以上副反应的高发生率，使得EGFR外显子20ins的临床治疗需求远未得到满足。
以oxetinib为骨架开发的Sunvozertinib有望为EGFR外显子20ins带来新的希望。根据Sunvozertinib的临床前实验室数据，在A431细胞系中，与野生型EFGR相比，Sunvozertinib对EGFR exon20ins的选择性是前者的1.4-9.6倍,尤其是insASV/insSVD/insNPH表现出2.5-3.1倍的高选择性。
由于构象变化后EGFR外显子20ins突变体的蛋白质结构与野生型EGFR相似，靶向药物可能在正常细胞中同时结合和抑制野生型EGFR蛋白，高选择性可以在一定程度上避免剂量限制性毒性，降低副反应发生率。
此外，在EGFR外显子20ins(ins ASV亚型)的转基因大鼠模型中，与空白对照组相比，Sunvozertinib也表现出更好的抗肿瘤效果(* *P < 0.01)。即便实验室的数据再好，那也只是万里长征的第一步，终究要用临床数据来证明。
正是基于以上临床前研究数据，王孟昭等领衔的研究团队发起了早期临床研究。
在2019年7月9日-2021年4月3日研究期间，研究人员在全球25个中心(WU-KONG1研究在美国、澳大利亚、韩国和中国台湾的17个中心进行;WU-KONG2研究在中国内地的8个中心同步开展)共纳入了102名EGFR或HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者，其中62名患者(60.8%)伴有EGFR exon20ins，既往都接受过2线及以上的治疗，包括之前已使用Amivantamab治疗以及基线脑转移的患者。
在试验人群中，每日服用一次Sunvozertinib，剂量递增列队的剂量范围为50-400mg，剂量扩展列队为200-400 mg，最佳耐受剂量为400mg。
Sunvozertinib I/II期临床实验设计在这两项正在开展的临床研究(WU-KONG1和WU-KONG2)中，有56名携带EGFR exon20ins的患者被纳入本次分析。
总的来看，Sunvozertinib治疗剂量＞100mg/次/日对具有不同亚型的患者均有效，总体人群客观缓解率(ORR)为41.1%，确定客观缓解率(C-ORR)为37.5%。特别在基线脑转移患者比例高达49%的300mg剂量组，ORR达48.4%，C-ORR为41.9%，疾病控制率(DCR)达90.3%，显著优于市面上的其他EGFR TKIs疗效。
Sunvozertinib在56名不同剂量列队EGFR exon20ins患者中的缓解率值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins双突变的患者中，Sunvozertinib也展现了初步的抗肿瘤效果，值得今后更大样本深入研究。
Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的临床效果从安全性来看，患者的整体耐受性良好，不良反应可控。其中常见不良反应是腹泻和皮疹，其中3级及以上不良反应为腹泻(4.9%)，没有发生3级及以上的皮疹反应。
与阿法替尼、达可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展现出更低的因药物相关不良事件导致永久停药、减剂量及＞3级副反应发生率在药代动力学方面，血药浓度与剂量成呈正向依赖，且在人体中半衰期长达约50小时，每日给药一次即可保持血药浓度稳定，在＞100 mg的日剂量下，Sunvozertinib的谷底浓度能持续覆盖pEGFR IC50，对患者友好，能够提升临床依存性。PK曲线平缓，药物峰值和谷底浓度相差较小，有利于降低因药物峰值浓度波动过高所引起的不良反应发生率。另外食物效应试验结果表明:是否随餐对药物代谢没有临床意义上的影响。
基于以上数据，我们不难发现，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相关性和初步疗效，有潜力成为一个更有效的全新靶向口服药物，这为其进一步临床开发提供了依据。
不过，这个研究也存在一些局限性，例如:在基线脑转移患者中观察到的抗肿瘤活性，评估时并没有将颅内病变作为目标参数，而且治疗脑转移的效果可能与相同剂量的奥希替尼无显著性差异，未来的研究将有必要来证实这一发现。另外，Sunvozertinib如果能在后续公布的PFS和OS两个黄金指标数据上显著优于Amivantamab和Mobocertinib，那么顺利上市并尽早造福患者才真的算是指日可待。
