癌细胞为啥“老不死”?一种关键酶的出现或是抗癌新疗法

发布时间:2021-10-03 09:43 128次浏览
关键词:癌细胞  关键酶  抗癌新疗法

细胞学老化是指细胞在恶变之前出现的一种稳定的阻滞状态,并伴随着形态、生化和表观遗传变化而变化,在癌变之前往往能发现衰老细胞的存在。长久以来,很多科学家都相信细胞衰老在抑制潜在癌细胞增殖方面起着重要作用,但是目前还有一些研究认为,除了抑制肿瘤的发生,细胞衰老也可以促进肿瘤的发展,细胞衰老实际上起着“双刃剑”作用。

癌细胞为啥“老不死”?一种关键酶的出现或是抗癌新疗法

所以,深入了解衰老和肿瘤之间的关系,充分利用衰老机制对肿瘤的抑制作用,将为肿瘤的治疗提供新的思路。九月十七日,在《分子细胞》(MolecularCell)杂志上发表的一篇论文中,蒙特利尔大学和麦吉尔大学的研究人员证实了一种称为HTC(氢化物转移复合物)的复合酶能够抑制细胞老化,该研究或将开辟一条治疗癌症的新途径。

更有意思的是,这种酶的抑制阻止了前列腺癌细胞的生长,这表明HTC可能成为包括前列腺癌在内的多种癌症新治疗方法的主要靶点。HTC能被一些癌细胞劫持来改善它的代谢、抗缺氧的环境和增殖。蒙特利尔大学的生物化学教授和首席科学家GerardoFerbeyre说,他是蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)首席科学家和论文作者之一。

HTC运作的原则

细胞老化是一种广泛有效的肿瘤抑制机制,其中,与致癌突变有关的细胞因线粒体功能紊乱、氧化应激、DNA损伤和肿瘤抑制因子激活而无法扩展。线粒体的功能障碍是新生细胞对短端粒或癌基因反应的标志。与衰老有关的线粒体功能障碍导致的衰老以NAD+(NAD的还原形式)减少,NADH(NAD的还原形式)减少,活性氧(ROS)增加。所以,了解肿瘤细胞是如何克服衰老特点的细胞增殖障碍(包括线粒体功能障碍)非常重要。

老化细胞线粒体功能异常的起源尚不清楚。癌症基因诱导衰老(OIS)过程中,某些蛋白的降解对细胞增殖产生影响。这些蛋白之一是信号转导和转录激活因子3(STAT3),在细胞核内调节,以及在线粒体中的电子转移和氧化磷酸化。

致癌性RAS蛋白需要STAT3的线粒体功能用于细胞转化。造血干细胞中STAT3缺失可导致线粒体功能障碍,ROS过多产生和血细胞衰弱。这两项研究提示STAT3的线粒体功能对预防衰老至关重要。

为找出弥补线粒体功能障碍的细胞途径,让肿瘤细胞避免衰老,研究者们采用了多种细胞老化模型。实验结果表明,由于p53与视网膜母细胞瘤蛋白RB抑制剂对STAT3基因的影响,导致NAD+/NADH比下降,从而使其保持正常。

p53和RB抑制一种能催化NADPH代谢循环的酶复合体,使NADH向NADP+的氢化物向NADP+再生NADPH转化,通过分析,该氢化物转移复合物(HTC)由苹果酸酶1(ME1)、苹果酸脱氢酶1(MDH1)和丙酮酸羧化酶(PC)组成,可以用纯蛋白在体外组装。

癌细胞为啥“老不死”?一种关键酶的出现或是抗癌新疗法

值得注意的是,即使没有P53蛋白,抑制HTC也能导致肿瘤细胞老化,从而揭示了靶向代谢产物的治疗可能性。

有希望研制新的抗癌药物

总之,研究者证实继发于线粒体功能障碍的NAD代谢变化可由之前未确定的代谢循环来弥补,在复合物中每一酶活性中心的接近可加速每一种底物的扩散或通道化。

多项研究数据显示,HTC在肿瘤形成过程中起重要作用,绕过或促进细胞衰老。HTC酶已充分表达,使小鼠原代成纤维细胞与致癌RAS协同转化,具有相当于P53基因的功能缺失,由于HTC酶被p53抑制,研究进一步证实控制代谢是p53的主要肿瘤抑制功能。

HTC具有两种转化功能:依赖NAD+再生的永久生物化学作用和依赖NADPH产生的抗氧化活性。对那些不能使用LDH(乳酸脱氢酶)进行反应的低氧条件下细胞存活或者在乳酸中生长的细胞再生NAD+也非常重要。HTC酶在包括小鳞状肺癌和前列腺癌等多种癌症中的表达呈正相关,因此HTC靶向可用于开发新的抗癌疗法。

研究者们认为,在p53失活后,PC细胞向胞浆转移的机制尚不清楚。虽然研究者可以在体外发现HTC形成的证据,但是复杂的组装过程却相对低效,提示重组蛋白缺乏翻译后修饰来稳定HTC复合物。

研究者们提供了PC,MDH1和ME1作为HTC复合体的核心,但是还不能准确地估算其化学计量比。关键是,至少有些HTC含有大于1MDa的复合体,说明还有其它成分。

癌细胞为啥“老不死”?一种关键酶的出现或是抗癌新疗法

尽管要回答以上问题还需进一步研究,但是现有的研究结果丰富了肿瘤细胞劫持特定代谢途径的观念,即在保护氧化应激的同时,支持增殖和合成代谢反应。有关研究工作的下一步是产生详细的酶复合物的高分辨率结构,这样就可以设计调节其功能的药物。

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