重磅！百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗黑色素瘤获欧盟CHMP支持批准

2016

年

4

月

5

日讯，美国制药巨头百时美施贵宝

（

BMS

）是

PD-1/PD-L1

免疫治疗领域的王者，其免疫管线中备受业界关注的组合疗法

Opdivo+Yervoy

在

2016

年初获

FDA

批准扩大适应症，用于

BRAF V600

野生型及

BRAF V600

突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤的治疗。近日

Opdivo+Yervoy

免疫组合疗法在欧盟监管方面也传来喜讯。欧洲药品管理局

（

EMA

）人用医药产品委员会

（

CHMP

）支持批准

Opdivo+Yervoy

组合用于晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤成人患者的治疗。

欧盟委员会

（

EC

）在审查药品时通常都会采纳

CHMP

的建议，这也意味着

Opdivo+Yervoy

组合很可能在未来

2-3

个月获批上市，成为欧洲首个用于晚期黑色素瘤的免疫组合疗法。

CHMP

的积极意见，是基于

2

项研究

（

CheckMate-067

，

-069

）的疗效和安全性数据。

CheckMate-067

研究：

CheckMate-067

研究是一项双盲、随机、

III

期研究，在

945

例既往未接受治疗（初治）晚期黑色素瘤患者中开展，包括

BRAF V600

突变阳性及野生型晚期黑色素瘤患者，评估了

Opdivo+Yervoy

组合疗法、

Opdivo

单药疗法相对于

Yervoy

单药疗法的疗效和安全性。研究中，患者随机分配至

Opdivo+Yervoy

方案治疗

（

n=314

）、

Opdivo

单药治疗

（

n=316

）、

Yervoy

单药治疗

（

n=315

），直至病情进展或无法接受的毒性作用。研究的共同主要终点为无进展生存期

（

PFS

）和总生存期

（

OS

）。

数据显示，与

Yervoy

单药治疗组相比，

Opdivo+Yervoy

组合治疗组和

Opdivo

单药治疗组无进展生存期

（

PFS

）得到了统计学意义的显著延长。具体而言：

Yervoy

单药组中位

PFS

为

2.8

个月

（

95% CI: 2.8-3.4

），

Opdivo

单药组中位

PFS

为

6.9

个月

（

95% CI: 4.3-9.5

，

p

＜

0.0001

），病情进展风险显著降低

58%

（

HR: 0.57; 95% CI: 0.47-0.69; p<0.0001

）；

Opdivo+Yervoy

治疗组中位

PFS

为

11.5

个月

（

95% CI: 8.9-16.7

，

p

＜

0.0001

），病情进展风险显著降低

43%

（

HR: 0.42; 95% CI: 0.34-0.51; p<0.0001

）。

同时，与

Yervoy

单药疗法

（

ORR

，

14%

）相比，

Opdivo+Yervoy

方案和

Opdivo

单药疗法也表现出较高的确定的客观缓解率

（

ORR

，分别为

50%

和

40%

），数据均具有统计学显著差异

（

p

＜

0.0001

）。此外，与

Yervoy

单药疗法

（

CR

，

1.9%

；

PR

，

12%

）相比，

Opdivo+Yervoy

方案组、

Opdivo

单药组也表现出较高的完全缓解率

（

CR

：

8.9%

和

8.5%

）和部分缓解

（

PR

：

41%

和

31%

）。另外，

Opdivo+Yervoy

方案也表现出更长的持续缓解时间，

76%

的患者经历至少

6

个月的持续缓解，

Opdivo

单药组及

Yervoy

单药组数据为

74%

和

63%

。

CheckMate-069

研究：

CheckMate-069

研究是一项双盲随机

II

期研究，在既往未接受治疗（初治）不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，包括

BRAF

野生型和

BRAF V600

突变阳性黑色素瘤，评估了

Opdivo+Yervoy

组合疗法相对于

Yervoy

单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。主要终点是

BRAF

野生型黑色素瘤患者中的客观缓解率

（

ORR

）。次要终点包括

BRAF V600

突变阳性黑色素瘤患者中的客观缓解率

（

ORR

）、安全性。总生存期

（

OS

）为研究的一个探索性终点。

数据显示，针对

BRAF

野生型晚期黑色素瘤，

Opdivo+Yervoy

方案取得了更高的客观缓解率

（

ORR=61%

，

n=44/72

），与

Yervoy

单药

（

ORR=11%

，

n=4/37

）相比具有统计学显著差异

（

p

＜

0.001

），达到了研究的主要终点；同时，

Opdivo+Yervoy

治疗组有

22%

（

n=16

）患者实现完全缓解，

Yervoy

单药组为

0%

；中位无进展生存期

（

PFS

）数据尚未获得。

针对

BRAF

突变型黑色素瘤，

Opdivo+Yervoy

方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期显著延长（中位

PFS

：

8.5

个月

vs 2.7

个月），疾病恶化或死亡风险降低

60%

。此外，客观缓解率

（

ORR

）独立于

PD-L1

状态：

PD-L1

阳性肿瘤中

ORR

为

58%

，

PD-L1

阴性肿瘤中

ORR

为

55%

。该研究中，安全性与既往评估

Opdivo+Yervoy

方案的相关研究一致，主要包括

3-4

级结肠炎

（

17%

）、腹泻

（

11%

）、丙氨酸转氨酶升高

（

11%

）。

关于

Opdivo

和

Yervoy

：

Opdivo

和

Yervoy

均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。

Opdivo

能够结合至活化

T

细胞上表达的免疫检查点受体

PD-L1

，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。

Yervoy

则能够有效阻断细胞毒性

T

淋巴细胞相关抗原

4

（

CTLA-4

）与其配体

CD80/CD86

的相互作用，增强

T

细胞的活化和增殖。

目前，百时美正在推进一个广泛的全球开发项目调查

Opdivo+Yervoy

组合疗法，该项目所包含的临床研究超过

14

个，涉及超过

2000

例患者。