有井水饮处已无机会：药源回顾2016

抗体

durvalumab

与

CTLA4

抗体

tremelimumab

组合几度出事，

JUNO

的

CAR-T

造成多人死亡，而辉瑞宣布将开始三组分免疫疗法临床试验。临床试验是为了验证临床前观察，把它作为优化化合物的一个步骤是难以持续的研发模式。

3

、核心资产：庙堂依之为长城，草野望之如时雨

支付能力有限时真正为患者带来价值的产品会得到优先支付，令这类产品成为厂家的灵魂和病人的希望。

PD-1

抗体

Opdivo

因为一线肺癌一个试验失败令施贵宝损失

350

亿美元市值，

FDA

受理第四个

PD-1

药物

durvalumab

上市申请居然令

AZ

这样大药企当天停止股票交易。小型生物制药公司核心资产研发失利股票被一天腰斩的事件时有发生。审批较慢国家患者则对这些创新药物望之如时雨，飘洋过海买新药已经是半个产业。

4

、新技术：探索外层空间

厂家另一个冒险的方向是探索传统小分子、抗体药物以外的空间。以

CAR-T

为代表的细胞疗法最令人瞩目。

Kite

和诺华的

CAR-T

都有望明年上市，而蓝鸟更安全的

BB2121

令

BCMA

成为药靶里的新宠。

RNA

药物经过多年奋战也迈向主流。

Nusinersen

有望今年上市，

PSCK9si

继续显示惊人疗效，口服

RNA

药物

mongersen

也显示一定早期疗效。今年

FDA

批准了首个蛋白相互作用抑制剂

Venetoclax

。谷歌旗下

Verily

则和包括诺华、葛兰素在内的多家大药厂合作开发电子药物。

但是探索并非一帆风顺，

Juno

的

ROCKET

试验造成

5

人死亡，

Arrowhead

终止

EX1 RNA

递送技术，

Alnylam

叫停另一个

RNA

药物

revusiran

。肿瘤疫苗依然百战百败，

Celldex

、

Aduro

的治疗性疫苗先后失败。

5

、另类药物：不一定

若干来自毒品的药物上演了制药界的无间道。

K

粉氯胺酮抗抑郁两个三期临床今年开始，大麻二酚有望上市治疗癫痫，而大麻受体激动剂

resunab

则在硬皮病显示疗效。

Zafgen

的不可逆抑制剂

beloranib

因凝血造成两人死亡，开发终止。超小药物

Dalfampridine

未能创造奇迹，中风试验失败。曾经风光一时的降脂药

ETC1002

也后劲不足。另类药物固然可能带来价值，但难以用主流模式优化、鉴定，这是另类风险。

6.

收购：买药如买房

收购是填补产品线最便捷的办法，但只能作为急救手段，普遍使用会造成通货膨胀，抢购

Medivation

是个突出例子。

Medivation

凭借前列腺癌药物

Xtandi

和

PARPi

吸引了世界上一半大药厂的竞拍，最后被辉瑞以

140

亿美元收购。可能创纪录的辉瑞收购艾尔健计划被财政部搅局，但艾尔健学到了辉瑞大手笔收购的本领，先后高价收购包括

NASH

资产在内的多个早期产品。而吉利德一边研发乏力，另一边舍不得消费令投资者颇为恼火。赛尔基因长期、持续、多元化的收购模式更能创造价值。

7

、主要前沿：一寸山河一寸血

抗癌药依旧是最大热点，

Keytruda

令部分肺癌患者免受化疗之苦，开辟了主要肿瘤治疗的无化疗时代。随着

Tecentriq

的上市，

PD-1

领域形成

O

、

K

、

T

三足鼎立之势。

CDK4/6

、

PARP

、

T790m

领域的竞争也十分激烈，

Ibrance

、

Lynparza

、

Tagrisso

面临多个跟进产品的挑战。

Opdivo/Yervoy

组合在

PD-L1

高表达晚期肺癌患者产生

90%

应答，

CAR-T

也在几个末期血液肿瘤产生

80%

以上应答，说明晚期肿瘤武功也不是深不可测。平淡的

ASCO

让世界知道了

Claudin18.2

，很快被安斯泰来收购。糖尿病药物

Jardiance

的心血管疗效进入产品标签，成为首个降低心血管事件降糖药。利拉鲁肽也显示心血管收益，这两个产品有望改变糖尿病治疗理念。

NASH

领域交易频繁，但没有实质性进展。

AD

药物研发继续爬坡。

Solanezumab

彻底失败，令粉状蛋白假说受到质疑。其它机理

AD

药物如

Idalopirdine

、

LMTX

也先后错过试验终点。

Milano ApoA-1

药物

MDCO-216

开发终止，

HDL

假说陷入更深危机。抗血小板新贵倍林达未能击败波立维，依折麦布

/Vytorin

标签扩展被拒。

20

年来首个心衰药物

Entresto

被迫开始

40

个新临床试验证明其价值，西方首个基因疗法

Glybera4

年仅出售一支。这些领域厂家投入巨大，探索未知举步维艰。

8

、审批：可能放宽但已非瓶颈

FDA

置专家组意见于不顾，在证据严重不足的情况下加速批准了

DMD

药物

Exodys51

，以后类似药物上市可能会比原来简化。

21

世纪治愈法案高票通过参众两院，也包含若干简化新药审批条款。但是多家保险公司拒绝支付

Exodys51

，丙肝药物在

PMB

压力下被迫降价，

PSCK9

抗体、

Entreso

等颠覆性药物市场吸收缓慢，显示支付部门而不是监管部门逐渐成为产品市场成败的关键。

9

、药价：极限环境，好自为之

Mylan

重演去年

Turing

故事，儿童救命药

Epipen

乱涨价刺痛大众底线被国会传唤，靠涨价谋生的

Valeant

今年股票跌的所剩无几。多数人无法把这些极端行为和主要靠创新为生的整个制药行业区分开，政客纷纷表示要限制药价，包括新科总统特朗普。制药界意识到自律比劳改危害更小，艾尔健率先承诺新药每年涨价不会超过

10%

。欧洲对药价更为苛刻，

Opdivo

都被

NICE

拒绝支付。今年美国市场首次迎来抗体生物类似药，但对药价影响十分有限。

结语

2016

年制药工业流年不利。到目前为止

FDA

仅批准

20

个新分子药物，远低于去年的

45

个，也终止了过去

5

年的连续上升趋势。纳斯达克生物技术指数今年损失近

20%

，生物技术

IPO

也较去年有较大退步。在支付压力下制药界必须寻找高附加值新药，这意味着以更快速度、更强投入、更大胆量向未知领域开拓。有井水饮处已无机会，非常之观，仅存险远。