FDA发布关于临床药理学数据的生物类似药定稿指南

12

月

28

日

FDA

发布《支持与参照药品生物类似性证据的临床药理学数据》定稿指南，这篇定稿指南的发布比其生物类似药使用者付费法案

（

BsUFA

）重新授权协议承诺的目标日期早了近两年半的时间，承诺函中该指南原定的目标发布日期为

2019

年

5

月。该指南旨在帮助申办人确定评价拟定的生物类似药所必需的临床药理学数据。

定稿指南很大程度上遵循了

2014

年

5

月发布的草案版本，虽然

FDA

做了一些修订，包括用来描述拟定生物类似药与参照产品的分析比较的四种可能结果的语言变化。

FDA

在联邦公报通告中表示，在审查了对于指南草案的公众评议后，

“

鉴于监管经验的增加以及生物类似产品开发和评价科学的发展，

FDA

在定稿中做了一些修改。但这些变化仅是为了进一步澄清指南，而不是实质性变化。

”

BsUFA II

承诺的指南发布目标日期

临床药理学文件可能是

FDA

能够提供给行业和其他利益攸关者的较为简单的生物类似药指南之一，特别是相对于一直未发布的可互换性指南草案和解决非专利名命名和标签的定稿指南。

根据与业界协商的

BsUFA II

承诺函，

FDA

同意一些关于生物类似药研发的期待已久的指南的目标日期。但是，最近的一个目标日期是在

2017

年

12

月

31

日到期的关于可互换性和分析相似形统计考虑的指南草案。临床药理学数据的修订指南或最终指南的目标日期为

2019

年

5

月

31

日。这一日期同样也是关于生物制品非专利名命名修订指南或最终指南的时间表。

在

12

月

14

日的

FDA/CMC

峰会上

FDA

药品审评和研究中心主任

Janet Woodcock

被问及生物类似药可互换性指南在

2017

年之前发布的可能性。她表示，

“

随着越来越临近年底看起来越来越不可能了。我们希望尽快推出剩下的指南。但显然，我们仅剩下几周的时间了。

”

指南中删除

505(b)(2)

语言

与草案版本一样，定稿指南讨论了与生物类似产品临床药理学检测相关的总体概念，建立合适的临床药理学数据库的方法，以及使用建模和仿真设计临床试验。草案版本中指出，指南中描述的一些科学原理

“

可能对《联邦食品、药品和化妆品法案》

（

FD&CA

）

505(b)(2)

节规定的某些生物制品的开发提供有用信息。

”

但草案指出，

“

根据

505(b)(2)

和

351(k)

的批准标准之间没有特别的关系。

”

FDA

历来根据

FD&CA 505

作为新药申请监管某些类型的蛋白质产品，例如胰岛素和人类生长激素。但在

2020

年

3

月

23

日之后，这些产品将被视为是按照《公共卫生服务法案》

（

PHSA

）

351

节许可的生物制品许可申请

（

BLA

）。【

FDA

将关闭蛋白质类产品的

NDA

、

ANDA

途径

-

识林资讯

2016/03/29

】

虽然在这次发布的临床药理学指南的最终版本中删除了与

505(b)(2)NDA

相关的语言，但在联邦公报通告中重申了该指南中的科学原理也可能为某些

505(b)(2)

下的生物制品的研发提供信息。

比较分析表征结果的名称发生变化

定稿指南讨论了在证明生物类似性的阶段性方法中建立在比较分析数据基础上的临床药理学数据的作用。指南指出，临床药理学研究

“

通常是通过支持拟定的生物类似产品和参照产品之间没有临床意义的差异的证据，证明生物类似性的关键部分。

……

这些临床药理学研究可以解决在分析评估后仍然存在的残留不确定性，可以增加支持生物类似性证据的整体性，并且可以知道后续临床试验的需求和设计，以支持在整体生物类似性证据中没有临床意义的差异的证据。

”

定稿指南中最明显的变化之一不是针对临床药理学数据，而是

FDA

关于比较分析表征可能产生的四个结果的术语。尽管这些结果的定义大体上保持不变，

FDA

在最终指南中改进了命名方法。

关于分析表征评估结果的术语

指南草案

定稿指南

不相似

分析相似性不足

相似

残留有不确定性的分析相似性

高度相似

暂定分析相似性

具有指纹样相似性的高度相似

指纹样分析相似性

定稿指南强调了这些评估发生在研发阶段的连续过程中，

“

并且随着对这一过程的理解，直到颁发许可之前，

FDA

都不能最终确定拟定的生物类似产品与美国许可的参照产品高度相似。

”

指南指出，

“

比较分析表征的结果应揭示生物相似性证明的后续步骤。

”

尽管有一些来自工业界的反对声，

FDA

仍保留了四级结构的概念。美国药品研究和制造商协会

（

PhRMA

）在对指南草案的评议中称，层级结构超出了指南草案的范围，应该被删除。或者，

PhRMA

敦促

FDA

澄清四个级别的含义，并解释

FDA

打算如何使用这四个层级。生物技术创新组织

（

BIO

）的评议称，在区分各层级所需信息的类型或范围方面需要更多澄清，并表示

FDA

应对某些场景包含限制原则。

关于测定和研究物料的新内容

关于一般药代动力学

（

PK

）测定考虑的语言已经被修订为申办人应基于对

“

参照产品作用机制已知程度

”

的深入理解来设计或选择测定方法。定稿指南指出，

“

优先选择产生与药理学

/

药效活性相关的浓度数据的测定方法。相同的测定方法应被用于测定拟定生物类似产品和参照产品的浓度，并经验证可用于两种产品。分析测定方法应有符合目前行业最佳实践的设计和性能参数。

”

定稿指南还反映了与在临床药理学研究中所使用物料有关的新文字内容。指南指出，

“

所有拟定生物类似产品的临床药理学研究应使用来自如果获得批准会用于上市产品的最终制造工艺的物料。使用来自不同制造工艺的物料的研究所提交的数据的相关性可能需要经过充分证明，例如，通过建立分析和

PK

与待上市产品之间的桥接。

”